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恩格列净

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Empagliflozin 恩格列净
系统(IUPAC)命名名称
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[[4-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyphenyl]methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol
临床数据
商品名 Jardiance 适糖达/恩排糖
Drugs.com jardiance
妊娠分级
  • US: C (不排除有风险的可能)
合法状态
合法状态
识别信息
CAS注册号864070-44-0 ☒N
ATC代码 A10BX12
PubChem CID 11949646
IUPHAR/BPS英语IUPHAR/BPS 4754
ChemSpider 10123957
UNII HDC1R2M35U
ChEBI CHEBI:82720 ✓
化学信息
化学式 C23H27ClO7
摩尔质量 450.91 g/mol

恩格列净(英文:Empagliflozin) 属于新一代SGLT2抑制剂(第二型钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂) , 于2014年8月获美国食品及药物管理局(FDA)核准[1],在配合饮食及运动下,用于治疗成年人二型糖尿病。“恩格列净”能减低肾脏将葡萄糖重新回收到血液中的能力,并令糖分经由尿液排出体外,有助显著降低患者血糖水平、肾病与心血管疾病风险、超重及血压。 有别于现时用于治疗二型糖尿病的其他口服药物, “恩格列净”是首只SGLT2 类降糖药完成心血管预后研究,更是唯一一只口服降糖药被研究证实有控糖、护心、保肾及减重四重疗效[2]。 

“恩格列净” (Empagliflozin) 为德国药厂研发的新一代SGLT2抑制剂类复合物,商品名为“Jardiance”,中文商名为 “恩排糖”(台湾) 或“适糖达”(香港)。

作用机制

二型糖尿病患者由于身体的SGLT2过于活跃,令体内的血糖持续处于过高水平。“恩格列净”则能减低肾脏将葡萄糖重新回收到血液中的能力,并令糖分经由尿液排出体外。

SGLT2 (第二型钠-葡萄糖转运蛋白) 是一种“转运蛋白”,主要将葡萄糖和钠穿越细胞,从身体一个部分转运到另一个部分[3]大部分SGLT2(钠葡萄糖共转运体2)都是位于近端肾小管细胞中S1段和S2段的刷状缘膜,负责将肾脏中90%的葡萄糖重新吸收,继而促进葡萄糖穿过肾脏细胞,再吸收到血液中。[4]

对健康人士而言,几乎所有已过滤的葡萄糖都会被SGLTs(第二型钠-葡萄糖转运蛋白)重新吸收到近端肾小管(约90%被SGLT2吸收,其余10%被SGLT1吸收),然后返回到血液中。当血糖低于某一水平,肾脏会吸收葡萄糖,因此尿液中几乎不会含有糖分[5]

至于糖尿病患者,由于其血糖浓度已超过一般的水平,令葡萄糖必须通过尿液排出体外。在二型糖尿病(T2D)患者体内, SGLT2有可能过于活跃,导致肾脏重新吸收过多葡萄糖﹐令血糖水平过高。[6][7]

抑制SGLT2可减少近端肾小管重新吸收葡萄糖至血液的分量,增加尿糖排泄量、热量流失和渗透性利尿。因此,抑制SGLT2 (对血糖、体重和血压,均有显著改善作用。[8][9][10][11]

疗效

若患者尝试控制饮食及多做运动后,仍不能控制血糖水平,便可根据以下情况每日服用一次10毫克或25毫克的“恩格列净”:

患者对常用控糖药物“甲福明”(Metformin)的耐受性不足,因而无法服用“甲福明”,可单独使用“恩格列净”。而使用其他降糖药物(包括胰岛素注射)后,血糖水平仍未达标,亦可于原有药物之上加入“恩格列净”。

“恩格列净”(Empagliflozin)除了有助改善及控制患者的血糖水平,亦会降低患上肾病与心血管疾病风险,更可使超重、腰围及血压明显下降。

控糖疗效

“恩格列净”能透过抑制肾小管里的SGLT2蛋白,阻截肾脏对糖分的回收,而多余的糖分将经由尿液排出体外,从而帮助管理血糖。因此,“恩格列净”能在不依赖胰岛素的情况下,显著改善血糖水平,使糖化血红素(HbA1c)指数达至理想水平。

降低心血管及死亡风险疗效

有别于现时用于治疗二型糖尿病的口服药物,“恩格列浄”成为目前唯一在心血管预后研究中被证实可降低心血管风险的口服降糖药。[12]

据大型国际研究EMPA-REG OUTCOME®得出的结果证实,在心血管事件风险较高的2型糖尿病成人患者中,加入“恩格列净”在标准治疗基础上能显著降低心血管风险。由此,“恩格列净”成为目前唯一在心血管预后研究中被证实可降低心血管风险的口服降糖药。

EMPA-REG OUTCOME®是一项长期临床研究,涉及42个国家的逾7000名心血管事件风险较高的2型糖尿病成人患者。在这些患者中,逾半患病超过10年,超过99%患有心脏病,逾三成患有肾病。患者被随机分为三组,分别是对照组别、服用10毫克“恩格列净”及服用25毫克“恩格列净”,以探讨“恩格列净”治疗对于心血管事件及肾脏的影响。[13] 以下是有关心血管风险结果,研究证实“恩格列净”能显著降低降[14]:

  • 14%综合心血管疾病风险
  • 38%心血管疾病死亡风险
  • 32%全因死亡的风险
  • 35%因心脏衰竭而住院的风险患者


糖尿心

心血管事件风险较高的2型糖尿病患者的平均预期寿命缩短达12年[15],近50%的2型糖尿病患者的死亡事件都是由心血管疾病导致。事实上,心血管疾病一直是二型糖尿病患者的头号杀手。[16] [17] 在此项研究证实,“恩格列净”预防了三分之一的心血管死亡事件,是唯一在心血管预后研究中能证实能同时降低心血管风险和心血管死亡的降糖药。[18]

减低出现肾病风险疗效

于肾脏健康“糖尿肾”方面,研究证实“恩格列净”能显著降减少[19]:

  • 引发新的肾病或减低其恶化机会高达39%
  • 糖尿肾病恶化风险达42%
  • 最终须要接受透析治疗的机会高达55%
  • 能显著减慢患者随时间而出现肾功能下降的情况


糖尿肾

糖尿病患者患上肾病的机会比非糖尿病人士高出许多,当中约一半二型糖尿病患者受到影响[20]。在晚期时,肾病更可能会导致肾衰竭,患者必须接受透析治疗或肾脏移植。肾功能下降除了和患者的寿命较平均寿命为短有关外,亦会增加其他和糖尿病相关并发症的风险,例如低血糖和心血管疾病。[21][22]

管理超重疗效

研究证实“恩格列净”可为糖尿患者减去平均2至3公斤,及2厘米腰围。

以上研究结果所显示的安全性特征和既往研究结果一致,已于国际糖尿病研究学会年会上公布,并同时发表在《新英格兰医学杂志》。[23][24]

安全性与耐受性

到目前为止,临床测试数据均显示“恩格列净”(Empagliflozin) 有助显著改善及控制血糖水平,患者的体重及血压亦会明显下降。

除此之外,研究亦重点关注治疗会否增加有关生殖道感染的不良风险。结果显示,“恩格列净” (Empagliflozin) 导致尿道感染的比率与安慰剂相若。与此同时,“恩格列净”(Empagliflozin) 引致低血糖症的发生率亦与安慰剂相若,但此研究排除了患者曾接受磺脲类和胰岛素的治疗背景。

第三期临床测试主要评估“恩格列净”(Empagliflozin) 作为单一治疗方案时或与其他降糖药物(包括二甲双胍,磺脲类和胰岛素)合并时使用时的成效、安全性及患者耐受性。该项目招收了超过14,500患者,并结合了10次以上的跨国临床试验,其中包括一个大型心血管风险评估。结果发现,患者服用10毫克或和25毫克“恩格列净”后,血糖、体重及血压均较研究基线数据显著降低。此外,研究亦显示,大部分单一服用“恩格列净”的患者均没有出现体重增加、低血糖或肠胃问题等副作用 。而常见副作用则为生殖道感染、尿道感染及小便次数增加等,其中女性患者出现生殖道感染和泌尿道感染较男性患者为高 。

参考资料

  1. ^ Elizabeth Mechatie for Clinical Endocrinology News Digital Network August 1, 2014 FDA approves empagliflozin for adults with type 2 diabetes
  2. ^ Goldenberg R, et al. Can J Diabetes. 2016;40:193-195.
  3. ^ Abdul-Ghani et al. SGLT2 inhibition and Type 2 Diabetes. Endocrine Reviews, August 2011, 32(4):515–531
  4. ^ Bays H. From victim to ally: the kidney as an emerging target for the treatment of diabetes mellitus. Curr Med Res Opin.2009; 25(3):671-81.
  5. ^ Abdul-Ghani et al. SGLT2 inhibition and Type 2 Diabetes. Endocrine Reviews, August 2011, 32(4):515–531
  6. ^ Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications; Diabetic Med. 2010;27:136–142
  7. ^ Rahmouneet.al. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non–insulin-dependent diabetes; Diabetes, Vol. 54, December 2005: 3427-34
  8. ^ Rosenstock J, et al. Dose-ranging effects of canagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, as add-on to metformin in subjects with Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2012.
  9. ^ List JF, et al. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2009; 32:650-7.
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  13. ^ Zinman B, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME). Cardiovasc Diabetol. 2014;13:102.
  14. ^ Zinman, B., et al. “Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes” N Engl J Med. 10.1056 (2015).
  15. ^ The Emerging Risk Factors Collaboration: Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. JAMA. 2015;314(1):52-60.
  16. ^ Nwaneri C, Cooper H, Bowen-Jones D. Mortality in type 2 diabetes mellitus: magnitude of the evidence from a systematic review and meta-analysis. The British Journal of Diabetes & Vascular Disease. 2013;13(4):192-207.
  17. ^ Morrish NJ, et al. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia. 2001; 44 Suppl 2:S14-21.
  18. ^ Zinman, B., et al. “Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes” N Engl J Med. 10.1056 (2015).
  19. ^ Wanner C, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016.
  20. ^ Thomas MC. Changing epidemiology of type 2 diabetes mellitus and associated chronic kidney disease. National Review of Nephrology. 2016;12(2):73-81.
  21. ^ National Kidney Foundation. Diabetes and kidney failure (stage 5). Available from: www.kidney.org/atoz/content/Diabetes-and-Kidney-Failure-Stage5 (Last accessed: May 2016).
  22. ^ Gansevoort RT, et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and prevention. The Lancet. 2013;382:339-52
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  24. ^ New England Journal of Medicine 2016. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1515920#t=article. Last accessed: Jun 2016.
  25. ^ ClinicalTrials.gov. Phase III trials of empagliflozin/BI10773. Available at: http://clinicaltrials.gov. Last accessed: August2012.
  26. ^ Rosenstock, J. et al. Efficacy and safety of bi 10773, a new sodium glucose cotransporter-2 (sglt-2) inhibitor, in Type 2Diabetes inadequately controlled on metformin. Presented at 71st Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 2011. Poster No. 989
  27. ^ Woerle, H. J. et al. Safety and efficacy of empagliflozin as monotherapy or add-on to metformin in a 78-week open-labelextension study in patients with type 2 diabetes. Presented at 72nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 2012.Poster No. 49-LB.
  28. ^ Heise, T. et al. BI 10773, a sodium-glucose co-transporter inhibitor (SGLT-2), is safe and efficacious following 4-weektreatment in patients with type 2 diabetes, Presented at 70th Scientific Sessions of the American Diabetes Association,2010. Poster No. 629-P
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  30. ^ Zinman. B. et al. Design of the empagliflozin cardiovascular (CV) outcome event trial in Type 2 Diabetes (T2D). Presentedat 73rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 2013. Poster No. 2349-P
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恩格列净
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