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阿格列汀

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阿格列汀
Alogliptin
系统(IUPAC)命名名称
2-({6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl}methyl)benzonitrile
临床数据
商品名 尼欣那(Nesina,ネシーナ)
妊娠分级
  • US: B (非人类研究中表明无风险)
给药途径 口服
合法状态
合法状态
  • 处方药(-only)
药代动力学数据
生物利用度 100%
蛋白结合度 20%
代谢 通过肝脏 (CYP2D6CYP3A4)进行有限的代谢
生物半衰期 12–21小时
排泄 肾脏(主要)和粪便(少量)
识别信息
CAS注册号850649-62-6 ✓
ATC代码 A10BH04
PubChem CID 11450633
IUPHAR/BPS英语IUPHAR/BPS 6319
ChemSpider 9625485 ✓
UNII JHC049LO86 ✓
KEGG D06553 ✓
ChEBI CHEBI:72323 ☒N
ChEMBL英语ChEMBL CHEMBL376359 ✓
其他名称 SYR-322
化学信息
化学式 C18H21N5O2
摩尔质量 339.39 g/mol

阿格列汀(英语:Alogliptin), 商品名为尼欣那,是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂类口服抗糖尿病药[1] ,由日本武田药品研发于2005年。与其他治疗2型糖尿病的药物一样,阿格列汀不会增加心脏病中风的风险。与其他列汀类药物相似,阿格列汀几乎不会导致体重增加,并且导致低血糖的风险相对较低,有着适度的降糖活性。阿格列汀和其他列汀类药物一样常与二甲双胍合用,用于无法单独用二甲双胍控制血糖的病人。[2]

临床研究

阿格列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,可以减缓肠促胰岛素激素GLP-1(胰高血糖素样多肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)的失活速度。当血糖浓度正常或升高时,GLP-1和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β细胞合成并释放胰岛素[3]

已报告的不良反应

已报告的严重不良反应包括低血糖、急性胰腺炎功能异常、 黄疸Stevens-Johnson综合征、多形性红斑、横纹肌溶解症肠梗阻、间质性肺炎。[4]。临床试验仅发现了较低几率会导致轻度的低血糖。[5][6][7]

阿格列汀不会导致体重、心血管疾病的风险和心脏病风险的增加。[8][9]

销售许可情况

在中国大陆销售的尼欣那®苯甲酸阿格列汀片,规格为25mg * 10片
中国大陆销售的尼欣那®苯甲酸阿格列汀片,规格为25mg * 10片

III期临床试验取得了积极结果后,武田公司于2007年12月向FDA提交了新药申请。[10][11] 2008年11月,武田公司也在日本申请了审批,并且在2010年4月通过了审批。[12][10]2012年,武田公司得到了FDA的负面回应,理由为需要更多的数据。阿格列汀最终于2013年通过了FDA的审批。

阿格列汀于2013年11月在中国上市,[13]商品名为尼欣那(Nesina),是目前(2015年)国内最晚上市的列汀类药物。

代谢

阿格列汀不经过广泛代谢,给药剂量的60-71%以原型通过尿液排泄。

在口服给予[14C]阿格列汀后,检测到2种次要代谢产物,N-去甲基化代谢物M-I(<1%母体化合物)和N-乙酰化代谢产物M-II(<6%,母体化合物)。M-I为活性代谢产物,对DPP-4的抑制活性与母体化合物相似;M-II对DPP-4或其他DPP相关酶均不具有抑制活性。体外数据显示,CYP2D6CYP3A4参与阿格列汀有限的代谢作用。

阿格列汀主要以(R)-异构体(>99%)形式存在,在体内少量转化为(S)-异构体或不发生转化。在25mg剂量水平,未检测到(S)-异构体。[4]

引用

  1. ^ Feng, Jun; Zhang, Zhiyuan; Wallace, Michael B.; Stafford, Jeffrey A.; Kaldor, Stephen W.; Kassell, Daniel B.; Navre, Marc; Shi, Lihong; Skene, Robert J.; Asakawa, Tomoko; Takeuchi, Koji; Xu, Rongda; Webb, David R.; Gwaltney II, Stephen L. Discovery of alogliptin: a potent, selective, bioavailable, and efficacious inhibitor of dipeptidyl peptidase IV. J. Med. Chem. 2007, 50 (10): 2297–2300. PMID 17441705. doi:10.1021/jm070104l. 
  2. ^ www.aace.com (PDF). (原始内容 (PDF)存档于2018-11-01). 
  3. ^ http://www.takeda.com/news/2013/20130618_5841.html
  4. ^ 4.0 4.1 ネシーナ锭25mg/ネシーナ锭12.5mg/ネシーナ锭6.25mg 添付文书. 2014-10 [2015-03-26]. [永久失效链接]
  5. ^ Seino, Yutaka; Fujita, Tetsuya; Hiroi, Shinzo; Hirayama, Masashi; Kaku, Kohei, Efficacy and safety of alogliptin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, dose-ranging comparison with placebo, followed by a long-term extension study (abstract only), Current Medical Research and Opinion, September 2011, 27 (9): 1781–1792 [April 26, 2012], PMID 21806314, doi:10.1185/03007995.2011.599371 
  6. ^ Kutoh, Eiji; Ukai, Yasuhiro, Alogliptin as an initial therapy in patients with newly diagnosed, drug naïve type 2 diabetes: a randomized, control trial (abstract only), Endocrine, 2012 (January 17, 2012) [April 26, 2012], PMID 22249941, doi:10.1007/s12020-012-9596-0, (原始内容存档于2019-07-13) 
  7. ^ Bosi, Emanuele; Ellis, G.C.; Wilson, C.A.; Fleck, P.R., Alogliptin as a third oral antidiabetic drug in patients with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on metformin and pioglitazone: a 52-week, randomized, double-blind, active-controlled, parallel-group study, Diabetes, Obesity and Metabolism, October 2011, 13 (12): 1088–1096 (October 27, 2011) [April 26, 2012], doi:10.1111/j.1463-1326.2011.01463.x 
  8. ^ White WB, Cannon CP, Heller SR; 等. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. October 2013, 369 (14): 1327–35. PMID 23992602. doi:10.1056/NEJMoa1305889. 
  9. ^ White WB, Zannad F. Saxagliptin, alogliptin, and cardiovascular outcomes. N. Engl. J. Med. January 2014, 370 (5): 484. PMID 24482824. doi:10.1056/NEJMc1313880. 
  10. ^ 10.0 10.1 Grogan, Kevin, FDA wants yet more data on Takeda diabetes drug alogliptin, PharmaTimes (PharmaTimes), April 26, 2012, PharmaTimes online [April 26, 2012] 
  11. ^ Takeda Submits New Drug Application for Alogliptin (SYR-322) in the U.S. (新闻稿). Takeda Pharmaceutical Company. January 4, 2008 [January 9, 2008]. 
  12. ^ GEN News Highlights: Takeda Pulls MAA for Type 2 Diabetes Therapy. Genetic Engineering & Biotechnology News. June 4, 2009. 
  13. ^ 新型Ⅱ型糖尿病治疗药物阿格列汀获准在中国上市. 
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