X染色体去激活 - Wikiwand
For faster navigation, this Iframe is preloading the Wikiwand page for X染色体去激活.

X染色体去激活

维基百科,自由的百科全书

母三色猫的斑驳毛色是X去活化的表现,“黑色皮毛”与“橙色皮毛”的等位基因位于不同的X染色体上。由于去活化的对象是随机选择,因此不同部位,会依保留活性之染色体的不同,而有不同的毛色。
三色猫的斑驳毛色是X去活化的表现,“黑色皮毛”与“橙色皮毛”的等位基因位于不同的X染色体上。由于去活化的对象是随机选择,因此不同部位,会依保留活性之染色体的不同,而有不同的毛色。
此条目可参照日语维基百科相应条目来扩充。若您熟悉来源语言和主题,请协助参考外语维基百科扩充条目。请勿直接提交机械翻译,也不要翻译不可靠、低品质内容。依版权协议,译文需在编辑摘要注明来源,或于讨论页顶部标记((Translated page))标签。

X染色体去激活,又称X染色体失活里昂化,是指雌性哺乳类细胞中两条X染色体的其中之一失去活性的现象。X染色体会被包装成异染色质,进而因功能受抑制而沉默化。

里昂化可使雌性不会因为拥有两个X染色体而产生两倍的基因产物,因此可以像雄性般只表现一个X染色体上的基因。对胎盘类,如老鼠人类而言,所要去激活的X染色体是以随机方式选出;对于有袋类而言,则只有源自父系的X染色体才会去激活。

发现

大野干团队在1959年所发表的研究结果显示,哺乳类体内有两种不同的X染色体,一种相似于一般的常染色体;另一种则以浓缩化且异染色质化的型式存在[1]。而玛莉·里昂,也在1961年提出一项假说,认为有些异型合子的雌性老鼠之所以会有斑驳的毛色,是因为其中一个X染色体失去了活性,且毛色基因就位在此染色体上[2]。此“里昂假说”同时也说明了为何雌性细胞内的其中一条X染色体是以浓缩型式存在,以及为何只有一条X染色体的雌性仍然拥有正常的生殖能力。另一方面,恩斯特·比尤特勒团队以异型合子女性研究G6PD缺乏症(蚕豆症)时,也发现正常与不正常的两种红细胞,发表于1962年[3]

去激活过程

所有老鼠细胞中的父系X染色体,都会在胚胎发育早期过程中的双细胞到四细胞阶段,经历因印记而失去活性的过程[4]。其中属于胚外组织(extraembryonic tissue,未来的胎盘)中的X染色体,将会持续保留此失活状态,因此在此部位只有母系X染色体具有活性。

而属于内细胞团(inner cell mass,未来的胚胎)的X染色体,将会在囊胚(blastocyst)时期再度恢复活性,此时这些部位内的两条染色体皆有作用。之后两条染色体的其中之一,将会独立且随机地失去活性,而且包括此细胞后代的X染色体在内,其活性将再也不会恢复。

因此,当雌性拥有异型合子性联基因时,将会依据每个细胞保留活性染色体的不同,而产生不同性状同时存在于同一个体上的“镶嵌”(mosaic)现象,母三色猫的毛色为其中的例子。人类的第八号凝血因子的基因位于X染色体上,因此如果男性携带致病基因必然导致血友病;而女性两条X染色体如果携带致病基因与不携带致病基因的各占一条,那么她的一部分肝细胞不能合成第八号凝血因子,其他肝细胞能够合成第八号凝血因子,所以她不会发病。无汗症也是受X染色体基因控制,因此携带此基因的女性会非常明显地表现出部分皮肤无汗,其他皮肤有正常排汗功能的“镶嵌”现象。

雌性生殖细胞中失活的X染色体则会恢复活性,因此卵子中的两条X染色体皆有活性。

机制

正常的雌性拥有两条X染色体,且在任何细胞中都会有一条保有活性,标记作Xa;另一条则失活,标记作Xi。研究显示即使是多于两条X染色体的细胞中,也只有一条染色体是Xa,其他将一律失去活性。此现象显示去激活才是预设状态,且只有一个X染色体会被选出成为具活性者。

目前的假说认为,常染色体上有某个基因会制造出“阻碍因子”(blocking factor)来与X染色体结合,进而防止此染色体失去活性。而且阻碍因子能力有限,当此因子与某个X染色体结合之后,剩下其他的染色体将不受保护。由于含有多条X染色体的细胞中只会有一条Xa;而且在常染色体数目为正常状况两倍的细胞中,也将会有两条保留活性的X染色体。使得上述模型获得支持。

X染色体上存在一种称为X去激活中心(X inactivation center,XIC)的序列,可调控X染色体的沉默化,是阻碍因子可能的结合位置。这些XIC序列是造成X染色体去激活的充要条件。当X染色体上含有XIC的部位与常染色体发生染色体易位时,将造成常染色体的去激活,同时失去XIC的X染色体将保留活性。XIC序列上含有两个非翻译RNA基因,分别是Xist与Tsix,此两者参与了去激活作用。此外,XIC上含有一些结合位置,分别可供一些已知和未知调控蛋白(regulatory protein)结合。

Xist与Tsix基因

Xist基因会转录出RNA分子,且此RNA将不会翻译成蛋白质,Xist是X去激活的主要影响因子,失活的X染色体外围会被XistRNA包覆,而Xa则没有这种现象。Xist是唯一会由Xi表现的基因,缺乏Xist基因的X染色体将无法去激活。而若以人工方式将Xist基因表达于其他染色体,将导致此染色体的沉默化。

在去激活作用发生以前,每条X染色体上的Xist基因都会有微弱表现。而在去激活过程中,Xa将会中止Xist的表现,同时Xi则会增强,使RNA产物增加。XistRNA会从XIC位置开始,逐渐将Xi包覆起来,而且这些XistRNA并不会作用到Xa上。Xi被RNA包覆过后不久就会发生基因沉默现象。

Tsix基因同样也会转录出一条无蛋白质产物的RNA分子。Tsix基因是Xist基因的反义序列,也就是说,两者实际上是来自同一段DNA上互补的两股,而他们的产物RNA也因此具有互补性。这使Tsix成为Xist的负向调节因子,使没有表现Tsix的X染色体比较容易被去激活。Tsix在去激活作用发生以前,同样会在每条染色体上微弱表现。当X去激活启动之后,Xi将会中止表现TsixRNA;相较之下,Xa上的Tsix将会继续表现大约几天的时间。

女性人类的纤维母细胞细胞核,左图是DAPI染色图;右图是同一细胞核利用针对macroH2A之抗体所得的图,可见其中macroH2A的分布情形。箭头所指为X染色体,也就是巴尔氏体所在位置。
女性人类的纤维母细胞细胞核,左图是DAPI染色图;右图是同一细胞核利用针对macroH2A之抗体所得的图,可见其中macroH2A的分布情形。箭头所指为X染色体,也就是巴尔氏体所在位置。

巴尔氏体与基因沉默作用

Xi将不会表现其大多数的基因,原因在于Xi成为了受抑制的异染色质,其外围被包覆起来以防止大部分基因的表现,这种过程称为沉默作用(silencing)。包覆成异染色质的染色体Xi,比起如Xa般的真染色质具有较高的浓缩程度。失活的X染色体会在细胞核内形成一种构造上不连续的巴尔氏体[5]。这些构造主要分布于细胞核的边缘地带,在细胞周期中将会较晚进行复制

与Xa相较之下,Xi受到了高度DNA甲基化与组蛋白H3离氨酸-9甲基化;以及低度的组蛋白乙酰化(histone acetylation)与H3离氨酸-4[甲基化。这些作用皆与基因沉默作用有关。此外,有一种称为macroH2A的变形组蛋白只会出现在Xi中的核小体,而不会在一般的染色体上。

失活X染色体上的基因表达

即使遭受去激活的作用,Xi上除了Xist基因已外,还是有一些其他基因可以表现。这些维持作用的基因通常是以丛集方式存在,在老鼠体内只占有少量,在人类体内则占有约25%。许多得以在Xi上表现的基因,皆是一些同样表现于Y染色体的基因。这些可表现的区域称作假常染色体区(pseudoautosomal region),其中含有的基因不论是在哪一个性别,皆与常染色体一样两两成对,而不是像一般性染色体基因一样单独存在。

假常染色体区不受一般作用于Xi上的修饰过程,也只有较低量的Xist表现。由于这些区域中的基因可维持两倍表现,因此雌性不会因为Xi的失活而必须进行剂量补偿(dosage compensation)。此外,某些基因可在Xi维持表现的现象,解释了为何X染色体数量异常会造成健康上的缺陷。

参考文献

  1. ^ Ohno S, Kaplan WD, Kinosita R. Formation of the sex chromatin by a single X-chromosome in liver cells of Rattus norvegicus.. Experimental cell research. 1959, 18: 415–418. PMID 14428474. 
  2. ^ Lyon MF. Gene Action in the X-chromosome of the Mouse (Mus musculus L.). Nature. 1961, 190 (4773): 372–3. PMID 13764598. 
  3. ^ Beutler E, Yeh M, Fairbanks VF. the gene for G-6-PD deficiency as a marker. Proc Natl Acad Sci USA. 1962, 48: 9–16. 
  4. ^ Cheng MK, Disteche CM. Silence of the fathers: early X inactivation. BioEssays. 2004, 26 (8): 821–4. PMID 15273983. [永久失效链接]
  5. ^ Barr ML, Bertram EG. A Morphological Distinction between Neurones of the Male and Female, and the Behaviour of the Nucleolar Satellite during Accelerated Nucleoprotein Synthesis. Nature. 1949, 163 (4148): 676–7. 
  • Carrel L, Willard H. X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in females. Nature. 2005, 434 (7031): 400–4. PMID 15772666. 
  • Chow J, Yen Z, Ziesche S, Brown C. Silencing of the mammalian X chromosome. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005, 6: 69–92. PMID 16124854. 
  • Lyon M. The Lyon and the LINE hypothesis. Semin Cell Dev Biol. 2003, 14 (6): 313–8. PMID 15015738. 
  • Okamoto I, Otte A, Allis C, Reinberg D, Heard E. Epigenetic dynamics of imprinted X inactivation during early mouse development. Science. 2004, 303 (5658): 644–9. PMID 14671313. 
  • Plath K, Mlynarczyk-Evans S, Nusinow D, Panning B. Xist RNA and the mechanism of X chromosome inactivation. Annu Rev Genet: 233–78. PMID 12429693. 
  • LYON M. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.). Nature. 1961, 190: 372–3. PMID 13764598. 

外部链接

参见

{{bottomLinkPreText}} {{bottomLinkText}}
X染色体去激活
Listen to this article