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甲硝唑
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甲硝唑（INN：metronidazole，MNZ[10][11]）又称甲硝哒唑[12][13]、咪唑尼达[14]，以商品名 Flagyl、Metrogyl 等著称，是一种抗生素和抗原虫药[15]。可单独使用或与其他抗生素联合使用，作为治疗骨盆腔炎、心内膜炎与细菌性阴道炎的药物[15]，在对抗麦地那龙线虫病、梨形鞭毛虫病、滴虫病和阿米巴病上具有疗效[15]。若无法取得万古霉素或非达霉素时，甲硝唑是治疗轻度至中度艰难梭菌结肠炎首次发作的选择之一[15][16]。
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甲硝唑的给药方式有口服、局部外用乳膏或凝胶、直肠给药，以及缓慢静脉输注（静脉注射）[15][4]。
使用后常见的副作用有恶心、口中有金属味、食欲不振和头痛。偶尔可能发生癫痫发作或是对药物过敏[15]。一些说法认为甲硝唑不应在个体的怀孕早期使用（避免伤害胎儿）。甲硝唑通常被认为在进行母乳哺育的个体可使用，对于婴儿无安全上的顾虑[1][17]。
甲硝唑于1960年开始在法国用于医疗用途[18]。它已列入世界卫生组织基本药物清单中[19]。目前在全球大多数地区都均可取得[20]。它是美国于2022年排名第133位最常开立的药物，累积处方笺数量超过400万张[21][22]。
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医疗用途
甲硝唑对某些原虫和大多数厌氧菌（包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌）具有活性，但对好氧菌无效。[23][24]
甲硝唑主要用于治疗：细菌性阴道炎 、骨盆腔发炎（与头孢曲松等其他抗菌剂并用）、艰难梭菌结肠炎 (如伪膜性肠炎）、吸入性肺炎、玫瑰斑（酒糟鼻，局部外用药）、溃疡性伤口 (局部外用药）、腹腔感染、肺脓肿、牙周病、阿米巴病、口腔感染 、梨形鞭毛虫病 、滴虫病，以及由易感厌氧菌（例如拟杆菌属、梭杆菌属、梭菌属、消化链球菌属和普雷沃菌属等）引起的感染，。[25]它也常与其他药物一起用于根除幽门螺旋杆菌 ，并用于预防手术后感染。[25]
甲硝唑带有苦味，为掩盖苦味，在液体悬浮剂中所含的是甲硝唑的前体药物 - 苯甲酸甲硝唑，需在使用者胃肠道中进行水解后才具活性，有资料显示它不适用于腹泻，或是在十二指肠或空肠置有喂食管的人。[26][27]
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硝基咪唑的同分异构体5-硝基咪唑类药物（甲硝唑和替硝唑）是治疗阴道滴虫感染的主要药物。建议感染者及其性伴侣一起接受治疗，纵然在没症状的情况下也该进行。虽然也有其他非5-硝基咪唑类药物的治疗选择，但治愈率会低很多。[30]
口服甲硝唑是治疗梨形鞭毛虫病的一种选择，但由于硝基咪唑类药物耐药性的发生率不断增加，导致使用其他化合物类别药物的情况也随之增加。[31]
对于麦地那龙线虫感染的情况，甲硝唑的作用不是直接杀死在体内的寄生虫，而是让取出活虫的过程变得更容易、更不痛苦，并减少并发症。[15]
对于轻度至中度艰难梭菌感染性结肠炎（伪膜性结肠炎），初始抗生素治疗包括口服甲硝唑 、万古霉素或非达霉素。[16]美国传染病学会 (Infectious Diseases Society of America) 于2017年普遍推荐万古霉素和非达霉素优于甲硝唑。[16]口服万古霉素已被证明在治疗重度艰难梭菌结肠炎感染方面更为有效。[32]
对痢疾阿米巴引起的侵袭性阿米巴病，会使用甲硝唑进行根除治疗，并与二氯尼特并用以预防复发。[33]这通常是种标准治疗，但也伴有一些副作用。[34]
甲硝唑也曾被用于预防女性因细菌性阴道炎（以及其他风险因素，包括宫颈阴道胎儿纤维连接蛋白 (fFN) 的存在）相关的早产。然而，甲硝唑对于预防高风险孕妇（根据病史和fFN阳性检测结果筛选）的早产并无效果。反过来，研究发现使用甲硝唑治疗的女性，其早产发生率反而会更高。[35]
甲硝唑除具有抗生素特性外，人们也曾尝试利用其可能具有的放射增敏剂作用，将其应用于肿瘤缺氧的放射疗法中。[36]然而，所需剂量下出现的神经毒性副作用阻碍广泛利用甲硝唑作为放射疗法辅助剂使用。[37]不过，其他源自甲硝唑的硝基咪唑类药物，例如尼莫拉唑的电子亲和力较低，显示出较轻微的神经元副作用，并已在某些国家被用于头颈部肿瘤的放射肿瘤学治疗。[38]
医学期刊《加拿大家庭医师》推荐外用甲硝唑作为口周皮肤炎的三线治疗，可与口服四环霉素或口服红霉素（分别作为一线和二线治疗）同时使用,或是单独使用。[39]
不良反应
全身性甲硝唑治疗常见的不良药物反应（≥1%的用药者）有：恶心、腹泻、体重减轻、腹痛、呕吐、头痛、头晕以及口中有金属味。静脉注射通常与血栓性静脉炎有关。不常见的不良反应有：过敏反应（皮疹、瘙痒、潮红、发烧）、头痛、头晕、呕吐、舌炎、口腔炎、尿液颜色变深和感觉异常。[25]高剂量和长期全身性甲硝唑治疗与白血球减少症、嗜中性白血球低下、周边神经病变风险增加以及中枢神经系统毒性的发生有关。[25]外用甲硝唑治疗常见的不良药物反应有局部红肿、干燥和皮肤不适，以及眼睛流泪（若涂抹于眼睛附近） 。[25][40]在动物研究中，甲硝唑已被证实与致癌活性有关。[41]在极少数情况下，它还可能导致暂时性听力减退，停药后可恢复。[42][43]
美国国家毒物计划于2016年将甲硝唑列为合理预期的人类致癌物质。[46]虽然部分检测方法受到质疑，但口服暴露已显示会导致实验动物罹患癌症，并在细菌培养中也表现出一些诱变作用。[46][47]甲硝唑暴露与人类癌症之间的关系尚不明确。[46][48]一项研究[49]显示女性罹患肺癌的几率过高（即使将吸烟因素加以调整），而其他研究[50][51][52]则发现风险并未增加，或在统计上无显著差异。[46][53]根据世界卫生组织 (WHO) 所属的国际癌症研究机构 (IARC) 的分类，甲硝唑被列为可能的致癌物。[54]一项针对克隆氏症患者的研究也发现接受甲硝唑治疗的患者，其循环淋巴细胞中存在染色体异常。[47]
单独使用甲硝唑很少会引起史蒂芬斯－强森症候群，但据报导，当与甲苯咪唑联合使用时，发生率很高。[55]
多项人体[56]和动物模型研究都记录有甲硝唑的神经毒性。造成这种毒性的可能机制是甲硝唑可能干扰突触后中枢单胺类神经传递和免疫调节。[57]此外，其他研究表明一氧化氮异构体和促炎细胞因子可能也扮演着一定角色。[58]
药物交互作用
病例报告怀疑个体于服用甲硝唑期间饮酒可能引起类似双硫仑酒精反应的反应，其影响包括有恶心、呕吐、皮肤潮红、心跳过速和呼吸急促。[59]通常建议人们在全身性甲硝唑治疗期间，以及治疗结束后至少48小时内不要饮酒。[25]
甲硝唑是细胞色素P450家族中CYP2C9酶的中度抑制剂。因此，甲硝唑可能会与经由这种酶代谢的药物产生交互作用。[60][61][62]此类药物包含有洛米他派和华法林等。[7]
药理学
甲硝唑属于硝基咪唑类药物。它是一种前体药物，透过形成亚硝基自由基来抑制核酸合成，而能破坏微生物细胞的DNA。[7][63]甲硝唑的活化过程是：它从厌氧生物体中丙酮酸合酶（PFOR)（相当于好氧生物体中的丙酮酸脱氢酶）产生的还原型铁氧还蛋白中接收一个电子，而转变成一个高反应性的自由基阴离子。当这个自由基将电子传递给其目标后，它会再循环回甲硝唑的非活化形式，准备再次被活化。[64]
口服甲硝唑约有80%的生物利用度，经肠道吸收后，血浆药物浓度在1到2小时达到高峰。食物可能会减缓人体对其吸收，但不会降低吸收量。循环中的物质约有20%与血浆蛋白结合。它能很好地渗透到组织、脑脊髓液、羊水和母乳中，以及脓肿腔内。[63]
约60%的甲硝唑经由氧化代谢为主要代谢物羟基甲硝唑和一种羧酸衍生物，并通过葡萄糖醛酸化进行代谢。这些代谢物在体外显示出抗生素和抗原虫活性。[63]甲硝唑及其代谢物主要经由肾脏排泄 (77%)，较少部分经由粪便排泄 (14%) 。[7][8]
在寄生虫方面，已发现阴道毛滴虫和梨形鞭毛虫存在耐药性，但痢疾阿米巴则没有，并观察到两种主要机制。第一种机制涉及氧清除能力受损，而会增加局部氧浓度，导致甲硝唑活化减少和再循环增加。第二种机制与丙酮酸合酶和铁氧还蛋白水准降低有关，后者是由于铁氧还蛋白基因的转录减少所致。具有第二种机制的菌株仍会对较高剂量的甲硝唑产生反应。[64]
在细菌方面，拟杆菌属对包括甲硝唑在内的硝基咪唑类药物，已有耐药性的记载。在耐药菌株中，5-硝基咪唑还原酶被确认为罪魁祸首，它会主动将甲硝唑还原为非活性形式。目前已鉴定出十一种类型，分别由nimA至nimK编码。该基因编码于染色体或附加体中。[64][65][66]
历史
这种药物最初于1950年代由法国化学及制药产业Rhône-Poulenc开发 ，[67]并授权给G.D. Searle公司。[68]Searle公司于2003年被辉瑞制药收购。[69]原始专利于1982年到期，但此后药厂利用常青树策略 - 将配方修改而得以延长专利期限。[70]
品牌名称
在印度，它以Metrogyl和Flagyl的品牌名称销售。[71]在孟加拉国，则以Amodis、Amotrex、Dirozyl、Filmet、Flagyl、Flamyd、Metra、Metrodol、Metryl等品牌名称销售。[72]在巴基斯坦，它以Flagyl和Metrozine的品牌名称销售。在美国，它则以Noritate的品牌名称销售。[73]
合成
2-甲基咪唑 (1) 可透过Debus-Radziszewski咪唑合成法，或由乙二胺和醋酸 反应，随后用石灰处理，再使用雷尼镍制备。2-甲基咪唑经硝化反应得到2-甲基-4(5)-硝基咪唑 (2)，然后再与环氧乙烷或2-氯乙醇进行烷基化反应，即可得到甲硝唑 (metronidazole) (3)：[74][75][76]
研究
甲硝唑因其抗炎和免疫调节特性而受到研究。研究显示，甲硝唑可以减少活化的免疫细胞（例如巨噬细胞和嗜中性球）产生活性氧物种 (ROS) 和一氧化氮。甲硝唑的免疫调节特性被认为与其抑制核因子-kappa B (NF-κB) 活化的能力有关，NF-κB是一种调节促炎细胞因子（包括趋化因子和细胞黏附分子）表达的转录因子。细胞因子是由免疫细胞分泌的小分子蛋白质，在免疫反应中扮演有关键角色。[77]甲硝唑已在多种免疫疾病中进行过研究，包括发炎性肠道疾病 、牙周病和酒糟鼻。在这些情况下，甲硝唑被怀疑具有抗炎和免疫调节作用，而对这些疾病的治疗有益。[78]
甲硝唑也被研究作为牙周病治疗中潜在的抗炎剂。[79]
兽医用途 =
甲硝唑用于治疗犬、猫及其他伴侣动物的梨形鞭毛虫感染，但它无法可靠地清除这种生物的感染，因此在犬猫中，芬苯达唑正在取代此方面的用途。[80]它也用于犬猫的慢性发炎性肠道疾病、胃肠道感染、牙周病和全身性感染的治疗。[81][82]另一个常见的用途是治疗马的全身性及/或胃肠道梭菌纲感染。甲硝唑在水族嗜好者中用于治疗观赏鱼，并作为爬行动物和两栖动物细菌及原虫感染的广效治疗药物。
总体而言，兽医界可能会将甲硝唑用于任何潜在易感的厌氧菌感染。美国食品药物管理局 (FDA) 建议仅在必要时才使用它，因为它已被证明对小鼠和大鼠具有致癌性，并预防可能会产生耐药性。[83][84]
甲硝唑的适当剂量会因动物种类、治疗的病症和产品的具体配方而异。[85]
参考文献
外部链接
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