西布曲明

西布曲明（INN：sibutramine），化学名(±)N-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3-甲基丁基)-N,N-二甲胺，化学式C₁₇H₂₆ClN，是一种作用于中枢神经系统的食欲抑制剂，其化学结构与安非他命有点关连，但作用机理不同。它在医学上可作为一种口服的减肥药，通常使用盐酸西布曲明（C₁₇H₂₆ClN·HCl·H₂O）生产药品。变种有氯代西布曲明及氯代西戊曲明

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西布曲明

(S)-和(R)-西布曲明的结构。
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）	Meridia, others
其他名称	BTS-54524
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a601110
怀孕分级	澳: C No human data exists; inconclusive evidence of teratogenic potential in animal studies
给药途径	Oral (capsules)
ATC码	A08AA10 (WHO)
法律规范状态
法律规范	加：Withdrawn from market 美：附表IV
药物动力学数据
生物利用度	Absorption 77%, considerable first-pass metabolism
血浆蛋白结合率	97%, (94% for its desmethyl metabolites, M1 & M2)
药物代谢	Hepatic (CYP3A4-mediated)
生物半衰期	1 hour (sibutramine), 14 hours (M1) & 16 hours (M2)
排泄途径	Urine (77%), feces (8%)
识别信息
IUPAC命名法 1-(1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl)-N,N,2,2-tetramethylpropan-1-amine
CAS号	106650-56-0  Y
PubChem CID	5210
IUPHAR/BPS	2586
DrugBank	DB01105 Y
ChemSpider	5021 Y
UNII	WV5EC51866
KEGG	D08513 Y
ChEMBL	ChEMBL1419 Y
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID1023578
ECHA InfoCard	100.130.097
化学信息
化学式	C17H26ClN
摩尔质量	279.85 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））	交互式图像
SMILES ClC1=CC=C(C2(CCC2)C(CC(C)C)N(C)C)C=C1
InChI InChI=1S/C17H26ClN/c1-13(2)12-16(19(3)4)17(10-5-11-17)14-6-8-15(18)9-7-14/h6-9,13,16H,5,10-12H2,1-4H3 Y Key:UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N Y

该药由美国雅培制药研发，商品名Reductil（诺美婷）、Meridia。由于它有严重副作用（心血管事件^[1]），中美英等国已经禁止销售。

药理学

药效学

西布曲明是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），它在人体中可减少去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取，进而从而增加突触间隙中这些物质的水平，从而有助于增强饱腹感。尤其是对于5-羟色胺能系统作用，该系统被认为会影响食欲。先前常用的食欲抑制药物，如苯丙胺与芬特明，其机制为迫使这些神经递质释放，而非抑制它们的再摄取。^[2]

西布曲明的作用机制类似于三环类抗抑郁药，在抑郁症动物模型中已证实其具有抗抑郁作用。^[3]

据报道，西布曲明为两种活性代谢产物去甲基西布曲明(M1;BTS-54354) 和双去甲基西布曲明(M2; BTS-54505)的前药，而这两种活性代谢产物具有更强的单胺再摄取抑制剂效力。^[4][5]进一步研究表明，各代谢物的(R)-对映体的食欲抑制效力明显其强于(S)-对映体。^[6]

与芬特明等其他5-羟色胺能食欲抑制剂不同，西布曲明及其代谢物对5-HT2B受体的亲和力很低。

西布曲明及其代谢产物^[7][8]

化合物	血清素转运蛋白	去甲肾上腺素转运蛋白	多巴胺转运蛋白
西布曲明	298–2,800	350–5,451	943–1,200
去甲基西布曲明	15	20	49
(R)-去甲基西布曲明	44	4	12
(S)-去甲基西布曲明	9,200	870	180
二去甲基西布曲明	20	15	45
(R)-二去甲基西布曲明	140	13	8.9
(S)-二去甲基西布曲明	4,300	62	12
单位值为Ki (nM)

药代动力学

吸收

西布曲明在口服后迅速从胃肠道吸收(Tmax1.2小时)，在肝脏进行广泛的首次代谢(口服清除1750 L/h，半衰期1.1小时)，形成具有药理活性的去甲基和二去甲基代谢物M1和M2。M1和M2的血浆浓度在3~4小时内达到峰值。根据质量平衡研究，平均而言，至少有77%的单次口服剂量的西布曲明被吸收。西布曲明的绝对生物利用度尚未确定。^[9]

分布

在动物中进行的放射性标记研究表明，其在组织中分布迅速和广泛：在消除器官、肝脏和肾脏中发现了最高浓度的放射性标记物质。在体外，西布曲明、M1和M2在治疗剂量后的血浆浓度下与人血浆蛋白广泛结合（分别为97%、94%和94%）。^[9]

代谢

西布曲明在肝脏中主要由细胞色素P450(3A4)同工酶代谢，生成去甲基代谢物M1和M2。这些活性代谢物通过羟基化和结合到药理活性代谢物M5和M6。口服放射性标记西布曲明后，血浆中所有放射性标记物质的峰值均为西布曲明（3%）、M1（6%）、M2（12%）、M5（52%）和M6（27%）。M1和M2的血浆浓度在给药后的4天内达到稳定状态，大约是单次给药后的2倍。M1和M2的消除半衰期分别为14小时和16小时，在重复给药后没有变化。^[9]

排泄

在15天的收集期间，大约85%（单次口服放射性标记剂量的范围为68-95%）通过尿液和粪便排出，其中大部分剂量（77%）通过尿液排出。尿液中主要代谢产物为M5和M6，西布曲明、M1和M2未见改变。M1和M2的主要排泄途径是肝代谢，M5和M6是肾脏排泄。^[9]

适应症

西布曲明在1997年获美国食品药物管理局批准推出市场，与低卡食品结合使用来减肥和维持体重，用于初始体重指数至少30的人，或体重指数大于等于27但有其它风险因素（如高血压、糖尿病）的人。（另见下面停售一节）

禁忌症

西布曲明禁用于以下患者：

• 精神疾病，如神经性贪食症、神经性厌食症、严重抑郁症或先前存在的躁狂症
• 有吸毒或酗酒史或有吸毒倾向的患者
• 对药物或任何非活性成分过敏
• 18 岁以下和 65 岁以上的患者
• 与MAO 抑制剂、抗抑郁药或其他中枢活性药物联合治疗，尤其是其他厌食药
• 外周动脉疾病史
• 未得到充分控制的高血压（例如，>145/90 mmHg），控制高血压时要谨慎
• 现有肺动脉高压
• 现有心脏瓣膜损伤、冠心病、充血性心力衰竭、严重心律失常、既往心肌梗死
• 冠状动脉疾病史（如心绞痛、心肌梗死史）、充血性心力衰竭、心动过速、外周动脉闭塞性疾病、心律失常或脑血管疾病（中风或短暂性脑缺血发作 (TIA)）
• 中风或短暂性脑缺血发作(TIA)
• 甲状腺功能亢进（甲状腺过度活跃）
• 闭角型青光眼
• 癫痫症
• 前列腺肥大伴尿潴留（相对禁忌症）
• 嗜铬细胞瘤
• 孕妇和哺乳期妇女（相对禁忌症）

用法及用量

该药在大多数地区（如不是所有的话）需经医生处方供应。在医生处方下，配合饮食控制及运动，该药可作为控制过胖的辅助治疗，但不宜服用超过一年，停药后体重可能再增加。口服给药时，初时每日早上服10毫克。如服用4星期后体重减轻不理想，剂量可加至每日15毫克，如再过4星期体重减轻仍不理想，应停止服用该药。

18岁以下或65岁以上人士不建议服用该药。

不良反应

常见的不良反应有口干、加强食欲、失眠、便秘。其它不良反应有心跳加快、血压上升等。

有部分人在使用西布曲明后可以引致高血压及加快脉搏跳动，因此，所有服用者必须定期接受血压及心跳检查。另外，使用西布曲明可能会出现以下罕见的副作用：心律失常、皮肤感觉异常、情绪化（例如：过度兴奋、迷失、伤心，激动极少数甚至会出现自杀念头）。

停售

由于有增加心脏病的风险，美国、澳洲、加拿大^[10] 、欧盟及台湾等国家或地区已陆续废止该药品的许可证，并令制药厂回收。^[11][12]

2010年10月，雅培制药同意在美国停售含西布曲明的药品Meridia。^[13]

2010年10月30日，中国宣布停产、销售和使用西布曲明，撤销其批准证明文件，已上市销售的药品由生产企业召回销毁。^[14]

而在香港，药剂业及毒药管理局已取消所有含西布曲明的药剂产品的注册。