糖化血紅蛋白

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糖化血紅蛋白（又稱糖化血紅素, 縮寫作hemoglobin A1c, HbA_1c, A1C, Hb_1c; 有時縮寫為 HbA1c）是血液紅血球中的血紅蛋白與葡萄糖結合的產物，通常作為一段時間內平均血漿葡萄糖濃度的參考標準，一般來說血紅蛋白被糖基化的比例與一段時間內血漿葡萄糖濃度的水平呈正比。

糖化血紅蛋白的測量主要是為了確定三個月的平均血糖水平，用作糖尿病的診斷測試，也可以用作糖尿病患者血糖控制的評估測試。^[1] 該測試僅限於三個月的平均值，因為紅血球的平均壽命為四個月。 由於個體紅血球具有不同的壽命，因此該測試用作三個月的有限量度。

歷史、原理和作用

1958年，Huisman與Meyering用柱色譜首次將糖化血紅蛋白從血紅蛋白中分離出來^[2]。1968年，Bookchin與Gallop證實糖化血紅蛋白的主要成份HbA_1c是血紅蛋白β亞基的N端與一個己糖相連構成的糖蛋白^[3]。1969年，Rahbar發現糖尿病患者中糖化血紅蛋白的含量有增高的現象^[4]。1975年，Bunn等闡明了糖化血紅蛋白的生物合成路線^[5]。1976年，Cerami和Koenig等提出用糖化血紅蛋白HbA_1c作為對糖尿病患者葡糖控制效果的衡量標準的可能性。^[6]

所謂「糖化血紅蛋白」並不是單一的物質。血紅蛋白有四個亞基，成人內絕大多數為α₂β₂，這兩種亞基都可被糖基化。糖基化可發生在亞基N端的纈氨酸，也可發生在鏈內的賴氨酸上。各種糖化血紅蛋白中，最重要的一種是Hb A_1c，即α₂(β-纈-1-脫氧果糖)₂。對HbA_1c的產生過程的研究已經比較充分。HbA_1c的生物合成中，首先是血紅蛋白β亞基N端的纈氨酸的氨基與葡萄糖的自由醛基可逆縮合為醛亞胺（席夫鹼），而後醛亞胺發生Amadori重排反應，得到較為穩定的酮胺產物，即HbA_1c。這一糖基化過程不依靠酶的催化。在紅血球120天左右的生命周期內，葡萄糖可不斷將血紅蛋白轉化為糖化血紅蛋白。糖基化不是可逆的，血紅蛋白一旦糖基化便會在紅血球細胞內積累，直到紅細胞完成生命週期被代謝掉。因此，糖化血紅蛋白可反映在紅血球生命周期（即3周到3個月）內血漿葡萄糖的平均濃度^[7]，一般認為是3-4周內的血漿葡糖水平。在血糖控制較差的糖尿病患者中，糖化血紅蛋白的數量會大大超過健康人。長期監測糖化血紅蛋白有助於提升1型糖尿病的治療效果^[8]。

對於糖化血紅蛋白的應用一直存在著顧慮。主要原因是各種分析糖化血紅蛋白含量的過程均存在著方法學上的缺陷，較為簡便的分析方法涉及到較高的不精確性，各種方法的結果亦無法透過標準公式相互聯繫起來，因此每個實驗室要分別建立基於測試結果的對糖尿病的判別標準。此外糖化血紅蛋白與血漿葡糖之間的聯繫也有爭議，因為從葡糖生成糖化血紅蛋白的過程不是簡單迅速的基元反應。以前曾經認為糖化血紅蛋白是完全不受近期內葡糖水平浮動的影響的，但研究已經證明，生成糖化血紅蛋白過程中的醛亞胺的含量，與短期內血漿葡糖水平存在著較密切的關聯。現有方法中除了比色法以外，均是以醛亞胺與最終的酮胺產物的共同含量作為糖化血紅蛋白的量度，所以要真正建立與短期內血漿葡糖水平無明顯關聯的方法，還需要降低這些測試中對醛亞胺的靈敏度。

2010年美國糖尿病協會(ADA)的標準中，已經將糖化血紅蛋白 ≥ 6.5%作為診斷糖尿病的標準之一^[9]，但這一標準還未被廣泛接受^[10]。

檢測和單位轉換

檢測方法

• 實驗室方法：
  • 高效液相層析法(HPLC)
  • 免疫分析法
• 醫院方法^[11]：
  • 免疫分析法
  • 硼酸官能基薄膜法(BAC)

IFCC與DCCT的檢測結果單位轉換

美國糖尿病協會(ADA)，歐洲糖尿病協會(EASD)以及國際糖尿病聯合會(IDF)現已達成共識，未來糖化血紅蛋白的單位將採用國際臨床化學聯合會(International Federation of Clinical Chemistry, IFCC)標準^[12]。單位的轉換可使用以下公式^[13]：

IFCC-HbA_1c (毫摩爾/摩爾) = [DCCT-HbA_1c (%) - 2.15] × 10.929

DCCT- HbA1c	IFCC-HbA1c
(%)	(毫摩爾/摩爾)
4.0	20
5.0	31
6.0	42
6.5	48
7.0	53
7.5	59
8.0	64
9.0	75
10.0	86

檢測結果的解釋

實驗室的檢測結果可能因分析手段、樣品保存時間和個體差異而不同。兩個平均血糖相同的人，糖化血紅蛋白可能會有多至3%的差異。結果也可能因多種因素而不可靠，如：手術後失血，輸血，貧血，高紅血球更新率，慢性腎功能衰竭，肝臟疾病，高劑量維生素C攝入，紅血球生成素治療^[14]等等。大致來說，健康人糖化血紅蛋白的參考範圍大約是4%–5.9%^[15]。糖化血紅蛋白水平與估計的平均血糖水平的對應關係可由以下的近似公式^[14]得出：

估計的平均血糖（毫克/分升） = 28.7 × 糖化血紅蛋白 − 46.7
估計的平均血糖（毫摩爾/升） = 1.59 × 糖化血紅蛋白 − 2.59
(表格中的數據置信區間為95%)：

糖化血紅蛋白	估計的平均血糖
(%)	(毫摩爾/升)	(毫克/分升)
5	5.4 (4.2–6.7)	97 (76–120)
6	7.0 (5.5–8.5)	126 (100–152)
7	8.6 (6.8–10.3)	154 (123–185)
8	10.2 (8.1–12.1)	183 (147–217)
9	11.8 (9.4–13.9)	212 (170–249)
10	13.4 (10.7–15.7)	240 (193–282)
11	14.9 (12.0–17.5)	269 (217–314)
12	16.5 (13.3–19.3)	298 (240–347)

儘管高糖化血紅蛋白水平代表著血糖控制不佳，但即便是「好的」糖化血紅蛋白水平仍可能為短時間內的低血糖導致。因此，常規的血糖監測仍然是最佳的血糖控制分析方法。

由於糖尿病患者糖化血紅蛋白的水平與平均血糖的控制相關，國際糖尿病病聯合會(IDF)建議大多數糖尿病患者將糖化血紅蛋白控制在6.5%以下，而美國糖尿病協會(ADA)的推薦標準則是7.0%以下^[16]。最近一些研究結果認為7%以下的控制目標過於嚴格，可能導致比較嚴重的低血糖發生^[17]。因此醫療人員在制定糖化血紅蛋白控制目標時，必須考慮患者個人的健康狀況、低血糖風險、特殊健康風險等具體情況。例如，對於青少年和兒童1型糖尿病患者，糖化血紅蛋白的控制目標和成人有所不同，因為這部分人群血糖多變不易控制，而且在發育中的大腦比成年人的大腦更容易受到低血糖的損害，所以血糖控制不宜過分嚴格^[18]，美國糖尿病協會(ADA)給出的建議可參考下表：

不同年齡段青少年兒童控制目標

年齡	糖化血紅蛋白(HbA1c)控制目標
<6歲	7.5%-8.5%
6～12歲	<8.0%
13～19歲	<7.5%