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骨硬化蛋白
位於17號人類染色體的基因 来自维基百科，自由的百科全书
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骨硬化蛋白（英語：Sclerostin）或譯作硬骨素、硬骨抑素、抑硬素，是人類中由SOST基因編碼的一種蛋白質。[6]它是一種分泌性醣蛋白，具有C端半胱胺酸結樣（CTCK）結構域，且與骨形態發生蛋白（BMP）拮抗劑DAN（神經母細胞瘤中差異篩選選擇的基因異常）家族序列相似。骨硬化蛋白主要由骨細胞產生，但也在其他組織中表現，[7]並對骨形成具有抗合成代謝作用。[8]
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結構
功能
骨硬化蛋白是SOST基因的產物，位於人類染色體17q12–q21 上，[10]最初被認為是一種非經典骨形態發生蛋白（BMP）拮抗劑。[11]最近，硬化蛋白已被鑑定為與LRP5/6受體結合併抑制Wnt信號通路。[12][13]Wnt通路的抑制導致骨形成減少。[12]儘管其潛在機制尚不清楚，但據信骨硬化蛋白對BMP誘導的骨形成的拮抗作用是由Wnt信號傳導介導的，而不是BMP信號通路介導的。[14][15]硬化素在骨細胞和一些軟骨細胞中表現，它抑制成骨細胞的骨形成。[16][17][18]
骨細胞產生的骨硬化蛋白受到副甲狀腺素、[18][19]機械負荷、[20]雌激素[21]和細胞因子（包括前列腺素E2、[22]抑癌蛋白M、心肌營養素1和白血病抑制因子）的抑制。[23]降鈣素可增加骨硬化蛋白的產生。[24]因此，成骨細胞活性由負反饋系統自我調節。[25]
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臨床意義
編碼骨硬化蛋白的基因突變與高骨量、骨質硬化症和范布赫姆病相關的疾病有關。[10]
范布赫姆病是一種體染色體隱性遺傳骨骼疾病，其特徵是骨骼過度生長。[26]它於 1955 年首次被描述為「家族性全身性皮質骨質增生症」，並於1968年被賦予現在的名稱。[26][27]過度的骨形成在頭骨、下頜骨、鎖骨、肋骨和長骨的骨幹中最為突出，並且骨形成貫穿一生。[26]這是一種非常罕見的病症，2002年大約有30例已知病例。[26]1967年，范布赫姆對15名荷蘭裔患者的疾病進行了描述。[26]硬化症患者與范布赫姆病患者不同，因為他們通常較高且手部畸形。[28]1990年代末，Chiroscience公司和開普敦大學的科學家確定該基因中的「單一突變」導致了這種疾病。[29]
由於骨硬化蛋白對骨骼的特異性，目前正在開發一種針對該蛋白的抗體。[16]在骨質疏鬆大鼠和猴子的臨床前試驗中，它的使用增加了骨骼生長。[30][31]在一項I期研究中，安進公司的單劑量抗硬化素抗體（羅莫索珠單抗）增加了健康男性和絕經後女性髖部和脊柱的骨密度，並且該藥物具有良好的耐受性。[32]在一項II期試驗中，骨質疏鬆女性接受一年的抗體治療後，骨密度的增加程度高於雙磷酸酯和特立帕肽治療；它有輕微的注射副作用。[17][33]禮來公司針對骨硬化蛋白的單克隆人類抗體的II期試驗對絕經後婦女產生了積極影響。與安慰劑組相比，每月接受該抗體治療一年後，脊柱和髖部的骨礦物質密度分別增加了18%和6%。[34]在一項III期試驗中，與安慰劑組相比，絕經後婦女接受羅莫索珠單抗治療一年可降低椎骨骨折的風險。與安慰劑組相比，它還增加了腰椎（13.3% vs 0.0%）、股骨頸（5.2% vs -0.7%）和全髖關節（6.8% vs 0.0%）的骨礦物質密度。各組之間的不良事件是平均的。[35]骨硬化蛋白在牙科領域具有重要意義，[36]並且正在開發針對骨硬化蛋白的再生策略。[37]2019年4月，美國食品和藥物管理局批准羅莫索珠單抗用於骨質疏鬆性骨折風險極高的女性。[38]它還於2019年獲准在日本[39]和歐盟使用。[40]
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參考資料
延伸閱讀
外部連結
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