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CD47
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CD47，也稱整聯素關聯蛋白（IAP），是在人體中由CD47基因編碼的跨膜蛋白。它屬於免疫球蛋白超家族[5]，可以與整聯蛋白、血小板反應素（TSP-1）以及信號調節蛋白α（SIRPα）相互作用[6]。CD-47作為一種可防止巨噬細胞吞噬的信號分子，具有作為某些癌症的治療靶點的潛力，最新研究表明其也可能與肺纖維化有關[7]。
CD47參與了一系列的細胞活動，包括凋亡、增殖、黏著與遷移，而且還在免疫和血管新生響應中發揮著重要作用。CD47在人體細胞中廣泛表達，並且在多種不同的癌細胞中是過表達的[6][8]。
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結構
CD47是一個具有胞外N-末端IgV結構域、5個跨膜結構域和胞內C-末端的跨膜蛋白。它還具有4種不同選擇性剪切的亞型，只在胞質段的長度上有差異[9]。
2型CD47是在所有循環和免疫細胞中最廣泛表達的亞型，其次是在腦部和周圍神經系統中主要表達的4型，而1型只在角化細胞中有顯著的表達，這樣選擇性剪切的意義尚不明確。然而，這樣的亞型分布在人類和小鼠之間是高度保守的，說明胞質段對於CD47的功能或許有重要的意義[6][9][10]。
相互作用
CD47是血小板反應素（一種與血管新生和發育相關的分泌糖蛋白）的一種具有高度親和力的受體，它們之間的相互作用可以從多層面抑制血管內皮細胞的NO信號通路[11]。TSP-1和CD47的結合還會影響許多基本的細胞活動，包括凋亡、增殖、黏著與遷移，亦對血管新生和免疫有調節作用[6]。
CD47可與信號調節蛋白α（SIRPα，一種在髓細胞表面表達的抑制性跨膜受體）相互作用，介導雙向的信號轉導，造成不同的細胞間反應，包括對吞噬作用的抑制、細胞融合以及T細胞活化[6][12]。
CD47可以與多種膜整聯蛋白互作，最常見的是整聯蛋白avb3。這些相互作用會影響一系列的細胞功能，包括黏著、擴散和遷移[13]。
功能
由於CD47的廣泛表達，信號通路可能根據細胞種類而有所不同，或許胞內以及膜上的受體對決定細胞對CD47的反應起著關鍵性作用。
CD47對細胞增殖的影響很大程度上取決於細胞類型，故無論是CD47的活化還是丟失都有可能促進細胞增殖。
TSP-1對CD47的激活可促進人體U87和U373星形細胞瘤細胞的增殖，但是對正常星形細胞沒有影響。此外，阻斷CD47的抗體可以抑制星形細胞瘤的細胞增殖而不會抑制正常細胞。雖然具體機制尚不明了，CD47可能是通過PI3K/Akt通路激活了癌細胞的增殖[14]。
CD47的缺失可以維持小鼠內皮細胞的持續增殖，並且允許這些細胞自發地重編程而形成多能胚狀體樣細胞群。在具有CD47缺陷的內皮細胞以及一個人體T細胞系中，幾種幹細胞標誌物（包括c-Myc）的表達有所增多；而在野生型細胞中，TSP-1對CD47的激活將抑制細胞增殖，並降低幹細胞轉錄因子的表達[15]。
CD47可以通過凋亡或自噬的方式在許多正常和腫瘤細胞系中誘導細胞死亡。T細胞中CD47的活化將造成快速的凋亡；和單株抗體Ad22一同溫育的Jurkat細胞和外周血單核細胞（PBMC）會在3小時內凋亡。然而，在使用了其他抗CD47抗體的培養過程中沒有觀察到凋亡現象，似乎CD47誘導凋亡的功能依賴於其胞外域中特定表位的激活[16]。
相似的，CD47也可以誘導慢性淋巴細胞瘤（CCL）的快速凋亡。用二硫鍵連接的抗體二聚體處理CD47陽性的CCL細胞（MOLT-1和JOK-1）可誘導其凋亡，而且，抗體注射可以延長移植了JOK-1細胞的免疫缺陷小鼠的存活時限。這樣的凋亡誘導機制可能由HIF-1α通路調節[17]。
CD47的激活似乎可以普遍地促進細胞遷移。CD47在細胞遷移中的作用最早由中性粒細胞的例子證明，阻斷CD47的抗體可以抑制中性粒細胞和單核細胞在內皮兩側的遊走，這些作用被證明是依賴於質膜上avb3整聯蛋白和CD47的結合活化[6][13]。
現已在多種腫瘤模型中證明，阻斷CD47的功能可以抑制腫瘤轉移。抗體對CD47的阻斷可以減少黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌衍生細胞的遷移和對膠原蛋白Ⅳ的趨化性[18]。在多發性骨髓瘤的小鼠模型中，CD47缺陷的小鼠相對於野生型對照，其腫瘤向骨組織的轉移有所減少[19]。在移植了人非霍奇金淋巴癌細胞的小鼠中，通過shRNA或抗體阻斷CD47功能可顯著減少癌細胞向主要器官的轉移[20]。
CD47的缺失可以促進小鼠初級內皮細胞的增殖，並增加不對稱分裂[15]。此外，TSP-1對CD47的活化可誘導野生型小鼠腦血管內皮細胞的細胞毒性，在CD47被敲除的小鼠中TSP-1的細胞毒性則顯著降低[21]。
CD47信號被推測可以抑制血管新生：TSP-1可以顯著抑制血管內皮細胞在體外的遷移和管狀結構生成[22]；在體內，TSP-1注射則可以顯著阻礙後肢缺血小鼠的血流恢復[23]。CD47的抗血管新生活性機制尚不明確，但是CD47抗體和TSP-1都被證明可以抑制血管內皮細胞和平滑肌細胞的NO應答[11]。現在，CD47信號已被發現可以影響參與血管新生過程的SDF-1趨化因子通路[23]。
血管內皮細胞CD47受體和白血球的SIRPγ受體的相互作用介導了炎症位點的T細胞跨內皮遷移（TEM），CD47基因被敲除的小鼠在炎症區域表現出更少的T細胞、中性粒細胞和單核細胞的招募[24]。小鼠紅血球也在表面把CD47作為一種自體標記以避免被吞噬，缺少CD47的紅血球會被巨噬細胞從血液中快速清除，這一過程由CD47和SIRPα的相互作用調節[25]。小鼠造血幹細胞（HSC）和祖細胞也在遷移階段一過性地上調表達CD47，以減少巨噬細胞的吞噬作用[26]。
腫瘤細胞也可以通過表達CD47來逃脫巨噬細胞的攻擊[8]，如膀胱癌初始細胞就會大量表達CD47，甚至多於其他癌細胞；而單株抗體對CD47的阻斷則可以引發體外培養中巨噬細胞對膀胱癌細胞的吞噬[27]。在人體及小鼠的骨髓性白血病中亦有CD47表達上調，來避免巨噬細胞對這些細胞系的識別吞噬[26]。
臨床意義
CD47最初在20世紀80年代被作為卵巢癌的腫瘤抗原被發現，自那時起，CD47就被發現在多種人體腫瘤中表達，包括急性髓細胞樣白血病（AML）、慢性髓細胞樣白血病、急性淋巴細胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多發性骨髓瘤（MM）、膀胱癌以及其他固態腫瘤[8]。小兒和成人腦瘤中也有CD47的高度表達[28]。
高水平的CD47允許癌細胞逃脫被吞噬的命運，即使它們也表達大量鈣網蛋白（主要的誘導吞噬蛋白）[29]，這是因為巨噬細胞的SIRPα和CD47的結合會抑制吞噬作用。
抗CD47的抗體介導的巨噬細胞吞噬作用可起始抗腫瘤的T細胞免疫應答。值得一提的是，抗體治療不僅可以啟動巨噬細胞對腫瘤的攻擊，還可以促進腫瘤特異性淋巴細胞的活化[30]。人源化CD47抗體現正作為多種腫瘤的治療手段被評估。
參見
參考文獻
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