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SOX9
位於17號人類染色體的基因 来自维基百科,自由的百科全书
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轉錄因子SOX9是一種蛋白質,在人類中由SOX9基因編碼,是塞特利氏細胞等細胞的標誌物。[5][6]
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功能
SOX9識別序列CCTTGAG,與其他HMG-box類DNA結合蛋白一起發揮作用。它由增殖但非肥大軟骨細胞表達,對於前體細胞分化為軟骨細胞至關重要[7],並且與類固醇生成因子1一起調節抗苗勒氏激素(AMH)基因的轉錄。[6]
SOX9也在雄性性發育中扮演著關鍵角色;通過與Sf1協同作用,SOX9可以在賽特利氏細胞中產生AMH,以抑制女性生殖系統的形成。[8] 它還與其他幾個基因互作,以促進雄性生殖器官的發育。該過程始於轉錄因子睪丸決定因子(由Y染色體的性別決定區SRY編碼)通過結合在該基因上游的一段強化子序列,活化SOX9活性。[9] 接著,SOX9活化FGF9並與FGF9形成前饋迴路[10]和PGD2。[9]
這些迴路對於產生SOX9十分重要;如果沒有這些迴路,SOX9將會耗盡,且幾乎可以確定會出現女性的發育。SOX9活化FGF9啟動男性發育中的重要過程,例如創建睪丸索以及塞特利氏細胞的增殖。[10] SOX9與Dax1的結合實際上會產生塞爾托利細胞,這是雄性發育中另一個重要的過程。[11] 在大腦發育中,其小鼠直系同源基因SOX9誘導Wwp1、Wwp2和miR-140的表達,以調節新生神經細胞進入皮質板,並調節皮質神經元的軸突分支和軸突形成。[12]
Sox9,也被稱為SRY-Box轉錄因子9,是性別決定中一個重要的基因。SOX家族基因全都是Y染色體性別決定因子SRY的轉錄因子。SRY基因編碼SOX轉錄因子,同時它上調Sox9。Sox9之後啟動Fgf9,即成纖維細胞生長因子9,這也是雄性腺體形成過程中的另一個關鍵轉錄因子。Fgf9通過正向前饋級聯上調Sox9,這導致塞特利氏細胞分化,最終形成睪丸。[13]
SOX9是Notch訊息傳遞途徑以及Hedgehog途徑的標靶,[14]並在調節神經幹細胞命運中扮演角色。體內和體外研究顯示SOX9對神經元生成具有負調控作用,對膠質細胞生成和幹細胞存活具有正調控作用。[15]
在成年關節軟骨細胞中,通過siRNA介導的SOX9或RTL3敲低會導致另一個基因的下調,以及II型膠原蛋白(COL2A1)mRNA和蛋白表達的降低。[16]
在缺乏SRY的情況下,於XY性腺中過度表現SOX9可以進一步促進雄性性別決定和睪丸發育。[17] 亦可發現,在XX性腺異位表現SOX9,即使在缺乏SRY的情況下亦會導致睪丸的發育。[18] 這兩者皆證明,SOX9在缺乏SRY的情況下,無論在XX或XY性腺中,仍將持續於睪丸發育、睪丸分化和性別決定上發揮關鍵作用。亦有詳細說明SOX9可替代SRY的功能。[19][20]
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臨床意義
突變會導致骨骼畸形症候群彎骨發育不全,通常伴有體染色體性別反轉[6]和裂顎。[21]
SOX9位於人類17q24的基因沙漠中。SOX9兩側距轉錄單位超過1Mb的高度保守非編碼元件的缺失、被易位斷點干擾以及單點突變,都與皮埃爾·羅賓序列相關,且常伴有顎裂。[21][22]
SOX9蛋白已被認為與多種實質固態瘤(solid tumors)的發生和進展有關。[23] 其作為形態發生的主調節因子在人體發育過程中的角色,使其成為惡性組織中擾動的理想候選者。具體而言,SOX9似乎在前列腺、[24]結直腸、[25]乳腺[26]和其他癌症中誘導侵襲性和治療抵抗性,從而促進致命的轉移。[27]SOX9的許多這些致癌效應似乎是劑量依賴的。[28][24][23]
SOX9 的定位和動態
SOX9 主要定位於細胞核中,且具有高度的流動性。對軟骨細胞系的研究顯示,近50%的 SOX9 與 DNA 結合,並且直接受到外部因素的調控。其在 DNA 上的駐留半衰期約為14秒。[29]
在性別分化中的角色
SOX9幫助引導SRY在性別分化中的活化。SOX9或任何相關基因的突變可能導致性別逆轉。如果SOX9活化的FGF9不存在,具有X和Y染色體的胎兒將成為女性。[9] 如果DAX1不存在,情況也是如此。[11] 相關現象可能由於SRY在XX男性症候群中的不尋常活動引起,通常是當它轉位到X染色體上並且其活動僅在某些細胞中被活化時。[30] SOX9的突變或缺失可能導致XY胎兒成為女性,因為SOX9是一個關鍵的效應基因,通過SRY基因作用來分化支持細胞並推動男性睪丸的形成。[13]
相互作用
已顯示SOX9與類固醇生成因子1[8]、MED12[31]、MAF[32]、SWI/SNF、MLL3和MLL4發生相互作用。[33]
基因剔除模型
SOX9的功能喪失突變可能導致彎曲肢體發育不全症(CD),這是由於影響蛋白質功能的突變和破壞基因表現的易位。已經有SOX9基因剔除小鼠顯示出中風恢復的改善,特別是在抑制如NOGO和硫酸軟骨素蛋白聚醣(CSPGs)等軸突萌芽抑制劑時。SOX9的去除導致CSPG水平降低,這增加了組織保護並改善了中風後的神經恢復。這些SOX9基因剔除小鼠促進修復性軸突萌芽、神經保護和中風後的恢復。[34]
參見
進一步閱讀
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參考文獻
外部連結
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