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前列腺素E2
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前列腺素E2（INN:prostaglandin E2，簡稱PGE2），通用名稱為"地諾前列酮" (dinoprostone)，是一種天然存在、具催產素特性的前列腺素，可作藥物使用。[2][3][4]前列腺素E2用於引產、治療產後出血、人工流產，以及對患有先天性心臟缺陷的新生兒，用於維持動脈導管（DA）開放，[2][5]以確保血液循環暢通，直到可進行手術處理。[5]它也用於管理妊娠滋養細胞疾病。[4]
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人體內PGE2的合成始於磷脂酶A2 (phospholipase AA2) 將花生四烯酸 (AA)活化。AA一旦活化後，會經由環氧合酶 (COX) 氧化，形成前列腺素內過氧化物。具體而言，前列腺素G2 (PGG2) 經由COX的過氧化物酶部分進行修飾，生成前列腺素H2 (PGH2)，隨後PGH2再轉化為PGE2。[7][8]
使用PGE2的常見副作用有噁心、嘔吐、腹瀉、發燒和過度子宮收縮。[5]在嬰兒中，可能會出現呼吸抑制和低血壓。[5]患有氣喘或青光眼的人應謹慎使用，且不建議曾接受過剖腹產的人使用。[9]它的作用機制是透過結合並活化前列腺素E2受體，而導致子宮頸開放和軟化，以及血管擴張。[2][5]
前列腺素E2於1970年首次合成，並於1977年獲得美國食品藥物管理局（FDA）批准用於醫療用途。[5][2]它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單中。[10]前列腺素E2對嬰兒的作用效果與前列腺素E1相似。[5]
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生理作用
地諾前列酮（PGE2）具備多重生理功能，是重要的藥物和內源性信號分子。
它在婦產科用於誘導宮頸軟化並引起子宮收縮，而發揮引導分娩的關鍵作用。[11]PGE2雖然新生兒的DA在出生後會因PGE2代謝增加而自然關閉，[12]但在先天性心臟缺陷的新生兒中，PGE2可用於保持DA開放，讓血液繞過未發育完全的肺部，以維持其中正常的氧飽和度，延遲到能經手術處理為止。[7][13]然而若新生兒DA組織內的PGE2局部合成持續活躍，會導致濃度與清除率之間失衡，讓DA平滑肌無法收縮，而發生動脈導管未閉 (PDA)，[14]此時主要的處理方式是採取藥物治療來抑制前列腺素E2的作用。
PGE2是強效的直接血管舒張劑，它作用於平滑肌，同時抑制血小板凝集。[7]
在免疫方面，PGE2透過抑制T細胞信號傳導和限制B細胞分化來調節免疫反應，並在發炎消退中發揮作用。[7][15]此外，PGE2還有刺激骨細胞再吸收的作用。[16]且氣霧劑形式可作為支氣管擴張劑，但因會引起咳嗽而限制其在呼吸道的應用。[7]
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前列腺素E2在中樞和周圍神經系統中有多重作用。它透過活化前列腺素E2受體（EP3）引起發燒。[17][18]PGE2透過EP2受體作用，增加血管通透性，促進水腫和白血球滲透，加劇發炎。[7][19]此外，PGE2作用於前列腺素E2的受體 - EP1和EP4，增加神經興奮性而參與發炎性傷害感受性的察覺。[7][20]非類固醇抗發炎藥（NSAIDs）透過抑制COX-2來減少PGE2產生，而能緩解發燒和發炎。[7][19]
如前所述，前列腺素E2在與其受體結合時會促進發炎，而能調節淋巴細胞功能，包括影響T淋巴細胞形成及抑制細胞毒性T細胞功能、T細胞分裂和胸腺淋巴細胞發育。[7][19]PGE2也藉由抑制B淋巴細胞分化為漿細胞來降低體液免疫反應.[7]
PGE2參與發炎和免疫通路以回應生理和心理壓力。[21]它透過活化前列腺素E2受體亞型（EP1、EP2、EP3和EP4）來調節反應，是典型的紅腫痛等發炎症狀標誌之一。[21]PGE2可活化EP1來抑制衝動行為、活化EP2來調節疾病相關的記憶障礙（因而患者得以保存能量與資源、促進休息與康復、減少危險行為及隔離與防禦）以及活化EP3以調節發燒。[17][22][18]EP4則與失溫症和厭食症有關。[23]PGE2具有促進發炎和抗發炎的雙重作用。[21]
前列腺素E2在調節血管平滑肌張力方面扮演著重要角色。它是一種由內皮細胞產生的血管舒張劑，透過活化EP2和EP4，提高環腺苷酸（cAMP）活性，降低細胞內鈣離子的濃度來促進血管擴張。[7]而反過來，PGE2也能透過活化EP1和EP3來誘導血管收縮，機制是活化鈣離子通路，並降低cAMP。[24]在胃腸道內，PGE2會作用於EP3，而引發縱向肌肉收縮。然而它對呼吸道平滑肌的作用則是導致鬆弛。[25]
前列腺素E2在腎臟的皮質和髓質中合成。腎臟COX-2衍生的PGE2透過局部血管擴張來維持腎血流量和腎絲球濾過率（GFR）。它還能增加髓質血流量並抑制腎小管鈉離子重吸收，藉此協助腎臟調節全身血壓，控制水和鈉的排泄。PGE2也被認為會活化EP4或EP2來增加腎素釋放，而提高GFR並引起鈉滯留，以升高全身血壓。[7]
醫學用途
子宮頸成熟（即子宮頸變薄）是分娩前發生的自然過程，使子宮頸變得更柔軟、更薄、且擴張，以利胎兒通過。[3]由於成熟的子宮頸對於引產成功非常重要，[26]當自然成熟不足時，常需經由藥物介入來達成。[27]子宮頸的天然成熟由前列腺素介導，臨床上常使用外部前列腺素如PGE2（地諾前列酮）來促進。[3]
PGE2的作用機制是刺激子宮收縮，並直接作用於子宮頸中的膠原酶，使其軟化。[7]目前PGE2類似物製劑有Prepidil（陰道凝膠）和Cervidil（陰道置入劑）兩種。[26]在引產成功率及所需時間方面，PGE2與催產素相似。[7]此外，系統綜述顯示使用地諾前列酮進行門診宮頸成熟不會增加需採剖腹產的風險。[28][29]
PGE2是一種常用於終止子宮內妊娠的藥物。[7]它特別適用於妊娠中期或稽留流產（胎兒死亡但未排出子宮）。[30][31]PGE2不殺胎，僅透過刺激子宮收縮來誘導流產。[4]建議每3到5小時給予20毫克地諾前列酮陰道栓劑。[7][4]若在開始給藥後的24小時內流產未發生，則應停止用藥，並改採子宮擴張和刮除術等其他干預措施。[7][4]
副作用
使用前列腺素E2的常見副作用是其對胃腸道平滑肌的影響，導致噁心、嘔吐和腹瀉。其他副作用有頭痛、顫抖和寒顫。[4]前列腺素E2的栓劑形式與這些症狀的嚴重程度增加有關。發燒也是使用前列腺素E2的常見副作用，如果出現發燒等副作用，應停止給藥。[4]
置入劑和凝膠形式造成的胃腸道影響最小，但更常與子宮刺激增加以及胎兒窘迫相關。[4]子宮過度刺激只需停止使用PGE2並觀察，症狀即可緩解。[4]其他監測參數包括持續性子宮收縮和胎兒窘迫。[4]在嬰兒中，可能會出現呼吸抑制和低血壓。[5]患有氣喘或青光眼的人應謹慎使用，不建議曾接受過剖腹產的人使用。[9]
作用機制
前列腺素E2結合到G蛋白偶聯受體（GPCRs，EP1、EP2、EP3和EP4），引起各種下游效應，而在子宮肌層中引起直接收縮。[4] 此外，PGE2也會影響腎臟功能：
給藥
- PGE2必須由醫師或在醫師的直接監督下給藥，且須進行仔細監測。[4]
- PGE2劑型多樣，藥物動力學各異，例如有需每六小時給藥的凝膠，或可隨時取出的緩釋栓劑（置入劑）。[32]
- 英國一項品質改進研究顯示，從凝膠改用緩釋栓劑可降低引產婦女的剖腹產率。[32]
- 建議將陰道置入劑 (Cervidil) 冷凍保存直到使用，使用前無需溫熱至室溫。[33]
- 置入時應使用水溶性潤滑劑，並用手指將裝置橫向置於陰道穹。[33]
- 接受置入劑的患者在給藥完成後，應保持躺臥姿勢兩小時。[33]
- 製造商建議在置入劑取出後，需等待30分鐘再開始使用催產素。[33]
- 陰道凝膠透過預充式注射器給藥，放置於陰道穹。[34]
- 接受凝膠給藥後，患者應保持躺臥至少30分鐘。[35]
禁忌症
一般而言，對於對前列腺素或其成分過敏的人禁用，且不適合陰道或自然分娩的產婦使用。[27][4]在給予催產素等其他催產劑前，必須停止使用PGE2。ref name="Xi_2020" />
陰道栓劑禁用於患有急性骨盆腔發炎，或心血管、呼吸、肝臟或腎臟系統活動性疾病的患者。栓劑亦不適用於活胎引產。[4]對於有子宮頸惡性腫瘤、低血壓或高血壓、貧血、癲癇、黃疸、氣喘或肺部疾病病史的人，則需謹慎使用.[4]
子宮頸內凝膠的禁忌症範圍更廣，包含：有剖腹產或重大子宮手術病史、胎兒窘迫且未臨近分娩、不明原因陰道出血、有難產史、頭盆不相稱，以及子宮張力過高或過低等情況。[4]
毒性
PGE2過量會導致子宮過度刺激，通常立即停藥即可將毒性消除。[36][4]若症狀持續，可使用β腎上腺素受體激動藥（例如特布他林）治療。[37]
由於各劑型（如Cervidil緩釋置入劑與速溶栓劑）的藥物動力學特性差異巨大，絕對不應互換使用。曾有錯誤案例因劑型互換，導致胎兒心率驟降而須緊急剖腹產，突顯劑型準確性的重要性。[38]
藥物動力學
合成PGE2（地諾前列酮）在經陰道給藥後，其血漿生物半衰期約為2.5至5分鐘，大部分代謝物經尿液排出。[7]代謝的第一步涉及透過酵素15-羥基前列腺素脫氫酶將前列腺素E2氧化為15-酮前列腺素E2。[39]
歷史
前列腺素的科學研究始於1935年。當時瑞典生理學家烏爾夫·馮·奧伊勒與英國生理學家M.W. 戈德布拉特（M.W. Goldblatt）獨立進行研究，而後在人類精液中發現前列腺素,[40]並率先觀察到它具有"降低血壓"和"調節平滑肌"的生物活性。[41]這項發現引發後續的深入探究。至1962年，瑞典生物化學家蘇恩·伯格斯特龍成功地從綿羊精液中分離並鑑定出主要的類型 - 前列腺素E2,[40]隨後確認PGE2是由"花生四烯酸"代謝而成的產物。這項機制性的理解而推動化學合成。美國有機化學家艾里亞斯·詹姆斯·科里於1970年代成功地在實驗室中合成PGE2。[41]這項合成技術極大地促進其後續的藥物開發與應用研究。最終，PGE2於1977年獲的FDA批准，正式用於醫療用途，並列入世界衛生組織基本藥物標準清單中。[2][10][42]
參考文獻
外部連結
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