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莫匹罗星
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莫匹羅星（INN：mupirocin）旧称假单胞菌酸[5]（pseudomonic acid[6][7]），商品名百多邦[8]（Bactroban），是一种外用抗生素类抗感染药，对革兰氏阳性球菌敏感，可用於治療淺表皮膚的感染，例如膿痂疹或毛囊炎[9][10][11]。它也可用於清除存在於鼻腔內的無症狀耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）[10]。
莫匹羅星是由荧光假单胞菌（Pseudomonas fluorescens）产生的一类物质，包括假单胞菌酸A、B、C、D，但主要成分是假单胞菌酸A[12]。莫匹罗星使细菌细胞内含异亮氨酸的所有蛋白质的合成停止，而发挥抗菌作用。由於擔心使用時間過長有產生抗藥性的可能，不建議使用超過十天[11]。它以乳膏或軟膏的製劑塗抹於皮膚上進行治療[10]。
使用後常見的副作用有用藥部位搔癢和皮疹、頭痛和噁心。[10]長期使用可能會導致真菌增生。[10]個體在懷孕和進行母乳哺育期間使用，對於胎兒或是嬰兒似乎屬於安全。[10]莫匹羅星在化學上是一種羧酸。[13]它通過阻斷細菌製造蛋白質的能力（而導致細菌死亡）而發揮作用。[10]
莫匹羅星最初於1971年從螢光假單胞菌中分離出來。[14]它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。[15]此藥物在2022年是美國排名第162位最常被開立的處方藥，累計的處方箋數量超過300萬張。[16][17]市面上有其通用名藥物（學名藥）販售。[18]
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醫療用途
莫匹羅星用於局部治療細菌性皮膚感染 (例如：癤子、膿痂疹或開放性傷口)，這些感染通常是由金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌引起。它也可用於治療淺表性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA) 感染。[19]莫匹羅星對於大多數厭氧菌、分枝桿菌屬、黴漿菌屬、披衣菌、酵母菌和真菌無療效。[20]
手術前在鼻腔內使用莫匹羅星可有效預防金黃色葡萄球菌引起的術後傷口感染，而對於接受慢性腹膜透析的患者，進行預防性的鼻腔或導管部位治療，能有效降低導管部位感染的風險 。[21]
抗藥性
莫匹羅星開始臨床使用後不久，就出現對其具抗藥性的金黃色葡萄球菌菌株，表示在鼻腔內使用莫匹羅星以清除此種金黃色葡萄球菌時，成功率會下降到不足30%。 [22][23]有兩種不同族群的耐莫匹羅星金黃色葡萄球菌被分離出來。一種菌株具有低度抗藥性 (MuL: MIC = 8–256 mg/L，需要每公升8到256毫克的莫匹羅星濃度才能抑制其生長)，另一種則具有高度抗藥性 (MuH: MIC > 256 mg/L) 。[22]低度抗藥性菌株（MuL）可能歸因於微生物野生型胺醯-tRNA合成酶 (IleS) 的突變。在大腸桿菌的胺醯-tRNA合成酶（IleS）中，單一胺基酸突變被證實會改變莫匹羅星抗藥性。[24]高度抗藥性菌株（MuH）則與獲得單獨的IleS基因MupA有關。[25]莫匹羅星對於MuH菌株並不是一種具療效的抗生素。其他抗生素，如壬二酸、呋喃西林、達淨磺胺銀和拉莫普蘭，已被證明對MuH菌株有效。[22]
大多數瘡疱表皮桿狀菌菌株（一種導致尋常痤瘡皮膚病的致病菌）對莫匹羅星天然具抗藥性 。[26]
大多數螢光假單胞菌菌株對莫匹羅星也具抗藥性，因而其他假單胞菌屬也可能具有抗藥性。
莫匹羅星的作用機制與其他臨床抗生素不同，因此不太可能產生交叉抗藥性。[22]然而，MupA基因可能會與其他抗生素抗藥性基因共同轉移。這種現象已在二氯苯氧氯酚、四環黴素和甲氧苄啶的抗藥性基因中觀察到。[22]這也可能導致非易感生物體的過度生長。
第二種高水平抗藥性合成酶於2012年被發現，並命名為MupB。它是在加拿大分離的MRSA菌株"MUP87"中發現的，並且可能位於非接合型質粒上。[27]
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作用機制
莫匹罗星可逆地结合于细菌体内的异亮氨酸转移RNA合成酶（氨酰-tRNA合成酶）与异亮氨酸的结合点上，阻止异亮氨酸渗入，从而使细菌细胞内含异亮氨酸的所有蛋白质的合成停止，也消耗了细胞内的tRNA，使RNA的合成及蛋白质的合成过程終止，而发挥抗菌作用。由于莫匹罗星对哺乳类动物异亮氨酸的氨酰-tRNA合成酶的亲和力很低，对人的毒性很小。
莫匹羅星能抑制細菌中的異亮胺酸-tRNA連接酶[19]，導致異亮胺醯-tRNA耗盡，並積聚相應的未充電tRNA。異亮胺醯-tRNA耗盡後會抑制蛋白質合成。未充電形式的tRNA會與核糖體的胺醯-tRNA結合位點結合，觸發(p)ppGpp形成，進而抑制RNA合成。[28]蛋白質合成和RNA合成的雙重抑制作用會導致抑菌。這種作用機制與異亮胺酸的類似物呋喃黴素相同。[29]
莫匹羅星分子中菌酸“頭部”與異亮胺醯-腺苷酸 (Ile-AMS) 之間的結構相似性，導致其能抑制tRNA連接酶/合成酶。其獨特的9-羥基壬酸"尾部"會環繞著酵素，進一步穩定複合物，使催化部分卡住。[30]莫匹羅星能夠與細菌和古菌版本的酵素結合，但不能與真核生物版本的酵素結合。[31]
生物合成
莫匹羅星是多種假單胞菌酸的混合物，其中假單胞菌酸A (PA-A) 佔混合物中90%以上。莫匹羅星中也存在：在C8處多一個羥基的假單胞菌酸B、[34]在C10和C11之間有一個雙鍵（而非PA-A的環氧化物）的假單胞菌酸 C，[35]以及在莫匹羅星的9-羥基壬酸部分，C4'和C5'之間有一個雙鍵的假單胞菌酸D。[36]
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莫匹羅星的活性成分假單胞菌酸 A (PA-A) 是一種複雜的聚酮化合物，由聚酮合酶 (PKS) 途徑合成，其起始單位為乙酸，並透過一系列重複的縮合反應，逐步延長碳鏈。這個過程涉及多個酶的協同作用，形成PA-A的核心骨架，並非線性路徑，而是透過關鍵的聚酮中間體逐步建構而成。[32][37]
在聚酮合酶合成核心骨架之後，假單胞菌酸A還會經歷一系列後修飾反應。這些反應對於其生物活性至關重要，包括羥基化、甲基化、環化以及其他官能團的引入。這些修飾步驟通常由特定的修飾酶催化，例如細胞色素P450酶，它們能精確地在分子結構上添加或改變化學基團，使其具有獨特的藥理作用並增加分子複雜性。[32][33]
9-羥基壬酸是假單胞菌酸A結構中的一個重要組成部分，其生物合成獨立於主要的聚酮合酶途徑。這個過程通常涉及脂肪酸合成途徑的變體，可能透過特定酶對脂肪酸前驅物進行羥基化或其他修飾而產生3. 9-羥基壬酸隨後會透過酯鍵與聚酮合酶合成的核心骨架連接，完成假單胞菌酸A的最終結構組裝，賦予其完整的藥理活性。[38][32]
參考文獻
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