Metilación del ADN
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La metilación del ADN es un proceso por el cual se añaden grupos metilo al ADN. La metilación modifica la función del ADN cuando se encuentra en el gen promotor. La metilación del ADN generalmente actúa para reprimir la transcripción génica. La metilación del ADN es esencial para el desarrollo normal y se asocia con una serie de procesos clave, incluyendo la impronta genómica, la inactivación del cromosoma X, la represión de transposones, el envejecimiento y la carcinogénesis.
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Dos de los cuatro nucleótidos de ADN, citosina y adenina, pueden ser metilados. La metilación de adenina se limita en procariontes. El rango de citosina en la metilación del ADN es notablemente diferente entre las especies: 14% de las citosinas están metiladas en Arabidopsis thaliana, 4% en Mus musculus, 2.3% en Escherichia coli,0.03% en Drosophila, y prácticamente ninguno (< 0.0002%) en especies de levadura.[1]
La metilación de la citosina para formar 5-metilcitosina ocurre en la quinta posición en el anillo de la pirimidina, misma posición en la que se encuentra el grupo metilo de la base de ADN timina; éste la distingue de la base análoga del ARN uracilo, que no tiene un grupo metilo. Una mutación común consiste en la desaminación espontánea de la 5-metilcitosina en timina, ya que esto genera un apareamiento incorrecto T:G. Al ser corregido por mecanismos de reparación, puede sustituirse la guanina por adenina y generarse un cambio del apareamiento origina C:G a un nuevo apareamiento T:A. La presencia casi obligatoria de timina en ADN y uracilo en ARN pudo haber evolucionado como un mecanismo de control de errores, para facilitar la eliminación de uracilos generados por la desaminación espontánea de la citosina.[2] Se cree que la metilación del ADN, así como muchos de sus ADN metiltransferasas contemporáneas, evolucionó a partir de la metilación de ARN en el mundo primitivo y está apoyada por varias líneas de evidencias.[3]
La metilación del ADN puede alterar de manera estable la expresión de genes en las células mientras las células se dividen y se diferencian de células madre embrionarias a tejidos específicos. El cambio resultante es normalmente permanente y unidireccional, previniendo que una célula vuelva a ser una célula madre o se convierta en un tipo de célula diferente. Sin embargo, la metilación del ADN se puede quitar de forma pasiva, por dilución mientras las células se dividen, o por un proceso activo más rápido. Este último proceso se produce a través de la hidroxilación de los grupos metilo que se van a eliminar, en lugar de la completa eliminación de grupos metilo.[4][5] La metilación del ADN se remueve típicamente durante la formación del cigoto y se re-establece a través de divisiones celulares sucesivas durante el desarrollo. Las modificaciones de la metilación que regulan la expresión de genes son generalmente heredadas a través de la división celular mitótica; ciertas metilaciones son heredadas a través de la división celular meiótica especializada que crea óvulos y espermatozoides, resultando en la impresión genómica. La metilación del ADN suprime la expresión de genes retrovirales endógenos y otros tramos nocivos de ADN que se han incorporado en el genoma del huésped con el tiempo. La metilación de ADN también forma la base de la estructura de la cromatina, lo que permite a una sola célula crecer en múltiples órganos o realizar múltiples funciones. De igual manera, la metilación del ADN desempeña un papel crucial en el desarrollo de casi todos los tipos de cáncer.[6]
La metilación del ADN en la posición 5 de la citosina tiene el efecto específico de reducir la expresión génica y se ha encontrado en todos los vertebrados examinados. En las células somáticas adultas (células en el cuerpo, no utilizadas para la reproducción), la metilación del ADN se produce normalmente en un contexto dinucleótido CpG (es decir, donde una citosina es seguida por una guanina); la metilación que no involucra los CpG es frecuente en las células madre embrionarias,[7][8][9] y también se ha encontrado en el desarrollo neural.[10] De igual manera, en la metilación que no involucra los CpG se ha observado en las células progenitoras hematopoyéticas, y es producida sobre todo en un contexto de secuencia CpApC.[11]