Inflamasom

Inflamasomi su citosolni multiproteinski oligomeru urođenog imunskog sistema odgovorni za aktivaciju upalnih odgovora.^[1][2] Aktivacija i sklapanje inflamasoma podstiče proteolitsko cijepanje, sazrijevanje i izlučivanje proupalnih citokina interleukina 1β (IL-1β) i interleukina 18 (IL-18) ), kao i cijepanje gasdermina-D.^[2][3] N-terminalni fragment koji nastaje ovim cijepanjem inducira proupalni oblik programirane ćelijske smrti različit od apoptoza, koji se naziva piroptoza, i odgovoran je za izlučivanje zrelih citokina , vjerovatno kroz stvaranje pora u plazmamembrani.^[2]

Inflamasom-ovisni-IL-1β-oslobađanje ovisno od membranske permeabilizacije

Struktura Inflamasoma

Aktivacija inflamasoma je inicirana različitim tipovima citosolnih receptora za prepoznavanje uzoraka (PRR) koji reaguju ili na molekulski uzorak povezan s patogenom (PAMP) ili molekulske obrasce povezane s oštećenjem (DAMP) koje generiše ćelija domaćin.^[4] Receptori za prepoznavanje uzoraka uključeni u inflamasome obuhvataju NLR (domen oligomerizacije koji se vezuje za nukleotide i receptore koji sadrže ponavljanja bogata leucinom) kao i AIM2 (odsutan u melanomu 2), IFI16 (protein induciran IFN-om 16) kao i pirin.^[2] Kroz njihovu aktivaciju i regrutaciju kaspaznog (CARD) ili pirinskog domena (PYD), inflamasomski receptori stupaju u interakciju sa adapterskim proteinom ASC, koji zatim regrutuje prokaspazu-1 preko svog CARD domena i aktivira efektor kaspaza kroz proteolitsko cepanje.^[2] Aktivirana kaspaza-1 konačno cijepa nezrele proupalne citokine proIL -1β i proIL-18, kao i gasdermin-D, koji su odgovorni za upalnu signalizaciju i piroptotsku smrt ćelije.^[2] Pored ovih takozvanih kanonskih inflamasoma, različite studije su također opisale nekanonske komplekse inflamasoma koji deluju nezavisno od kaspaze-1. Kod miševa, nekanonski inflamasom se aktivira direktnom osjetljivošću citosolnog bakterijskog lipopolisaharida (LPS) pomoću kaspaze-11, što potom indukuje piroptotsku ćelijsku smrt.^[2] U ljudskim ćelijama, odgovarajuće kaspaze nekanonskog inflamasoma su kaspaza 4 i kaspaza 5.^[2]

Tradicijski, inflamazomi su uglavnom proučavani u profesionalnim imunskim ćelijama urođenog imunskog sistema, kao što su makrofag. Novije studije, međutim, ukazuju na visoke nivoe ekspresije inflamasomskih komponenti u epitelnom barijernom tkivu, gdje se pokazalo da predstavljaju važnu prvu liniju odbrane.^[4]

U slučaju disregulacije aktivacije inflamasoma, može nastati niz glavnih bolesti, kao što su rak, autoimune, metaboličke i neurodegenerativne bolesti.^[2][5]

Inflammasomska porodica

NLRP1, NLRP3, NLRP6 i NLRC4 su podskupovi porodice NLR i stoga imaju dvije zajedničke karakteristike: prva je nukleotid-vezujući domen oligomerizacije (NOD) koji je vezan ribonukleotid-fosfate (rNTP) i važan je za samooligomerizaciju.^[6] Drugi je C-terminalno ponavljanje bogato leucinom (LRR), koje služi kao domen za prepoznavanje liganda za druge receptore (npr. TLR ) ili mikrobnih liganda. NLRP1 je pronađen u neuronima, dok su i NLRP3 i NLRC4 (IPAF) identifikovani u mikroglijnim ćelijama.^[7]

Protein povezan sa apoptozom, koji sadrži domen za regrutaciju kaspaze (ASC ili Pycard) ima ključnu ulogu u aktivaciji inflamasoma.^[5] ASC pomaže u regrutaciji kaspaze-1 za povezivanje sa NLR-ima u kompleksu inflamasoma preko CARD domena.^[8]

ASC takođe ima uloge nezavisne od inflamasoma jer se pokazalo da je potrebno da MHC klasa II predstavi antigene peptide u dendritskim ćelijama.^[5]