Interleukin 22

Interleukin-22 (IL-22) je protein, který je u lidí kódovaný genem IL22 lokalizovaným na chromozomu 12q15.^[1] Jedná se o cytokin délkou 146 aminokyselin, který je produkován různými typy imunitních buněk a je schopen regulace buněk neimunitních.^[2] IL-22 se váže na receptor IL-22R, který se skládá ze dvou částí - IL-22R1 a IL-10R2, přičemž navázání na jednu část vyvolává strukturní změny, a tím povoluje navázání druhé pro tvorbu aktivního komplexu.^[3] Podjednotka IL-22R1 je výlučně exprimována v nekrvetvorných orgánech, jimiž jsou například kůže, střeva, slinivka břišní, játra, ledviny.^[4] To vysvětluje, proč regulační funkce IL-22 je primárně cílená na neimunitní tkáně. IL-22 může být produkován všemi typy lymfocytů, zejména pomocnými Th17, Th22 a přirozenými lymfoidními buňkami typu 3.^[3]

Struktura

IL-22 strukturně patří do rodiny cytokinů IL-10 spolu s IL-10 (mají 22% homologii ^[5]), subrodinou IL-20 (IL-19, IL-20, IL-24, IL-26) a taky vzdáleně příbuznými interferony typu III (IL-28A, IL-28B, IL-29, které jsou taky známé jako IFN-λ2, IFN-λ3 a IFN-λ1).^[3] Funguje jako monomer. Je schopen se vázat nejen na heterodimer receptoru (IL-22R1 a IL-10R2), ale taky na rozpustný homolog receptoru IL-22-BP (IL22-RA2), který neutralizuje jeho aktivitu a je jeho přirozeným inhibitorem.^[6] Je produkován eosinofily, dendritickými buňkami a pomocnými T lymfocyty.^[3]

IL-22 se skládá z šesti alfa helixů (A-F) a malého N-terminálního helixu a ve finální aktivní struktuře jsou poskládány antiparalelně. ^[7]

Funkce

Interleukin 22 je produkován populací imunitních buněk v místě zánětu. Produkují ho třídy αβ T lymfocytů Th1, Th17 a Th22, dále buňky NKT, ILC3, neutrofily a makrofágy.^[8][9][10] IL-22 působí na buňky nehematopoetického původu, a to stromální a epiteliální.^[2] Stimuluje přežití buňky, proliferaci a produkci antimikrobiálních mediátorů jako S100, Reg3β, Reg3γ a defenzinů.^[11] IL-22 napomáhá vrozené imunitě zvýšením mobility buněk, produkci hlenu na površích a dalších cytokinů.^[12] IL-22 se tedy účastní jak hojení rány tak obrany před mikroby.^[13] Dysregulace IL-22 se podílí na patogenezi autoimunitních onemocnění jako systémový lupus erythematodes (snížená úroveň v séru a plazmě krve pacientů, je možná závislost mezi tím, zda pacient dostává dlouhodobě glukokortikoidy, a počtem Th22-produkujících pomocných T buněk. Přesná role v patogenezi není známá), revmatoidní artritida (zvýšená úroveň u pacientů, méně závazný průběh onemocnění v případě myšího modelu IL-22 knock-out) a psoriáza (v případe IL-22 KO myšího modelu byl pozorován menší zánět, indukovaná exprese IL-22 vedla k horšímu průběhu onemocnění ve srovnání s kontrolou).^[14]

Cílová tkáň

Cílem tohoto cytokinu jsou buňky nehematopoetického původu, a to stromální a epiteliální lokalizované v následujících tkáních a orgánech: játra, plíce, kůže, thymus, pankreas, slezina, gastrointestinální trakt, srdce, prsa, oči, synoviální tkáň a tuková tkáň.^[2]

Signalizace

Důležitou roli pro spuštění produkce IL-22 hrají transkripční faktory Rorgt (hlavní faktor diferenciace Th17 buněk) a AhR (neboli aryl hydrocarbon receptor)^[15][16], zatímco Tbet (hlavní faktor diferenciace pomocných buněk Th1) je spíš negativním regulátorem.^[16] AhR je cytoplasmatickým transkripčním faktorem, který se aktivuje po navázání ligandu, jimiž mohou být malé xenobiotecké a přírodní molekuly^[3], které spouští jeho aktivaci a relokalizaci do jádra buňky, kde je schopen regulovat transkripci genů.^[15] AhR je nejen esenciální pro produkci IL-22 buňkami Th17, Th22, ILC3 a γΔT buňkami^[3], ale je taky schopný pomocí produkci IL-22 potlačovat zánět a spouštět regeneraci epitelu v případě idiopatických střevních zánětů.^[15] Jsou studia prokazující, že AhR hraje centrální roli v propojení několika signalizačních drah, vedoucích ve finale k IL-22 produkci, a to například signalizaci přes Notch (způsobuje produkci ligandů AhR v T buňkách) a přes Prostaglandin-E2 ( po navázání na své receptory aktivuji AhR).^[3]

Heterodimerní receptor IL-22 primárně váže IL-22 pomocí IL-22R1 podjednotky, která následně asociuje s podjednotkou IL-10R2, což vede ke spuštění signalizace do buňky. Komplex receptoru a ligandu je následně asociován s kinázami JAK a TYK2, které jsou po aktivaci fosforylované a aktivované.^[17] Díky tomu jsou schopné dal fosforylovat cílové molekuly, což ve finále vede k aktivaci faktoru STAT3, který se přemísťuje do jádra a začíná regulaci genové exprese.^[17] Následně je spuštěno několik důležitých signálních molekul, jimiž jsou například MAPK, p38, JNK, PI3K, ERK, které zajišťují signální a aktivační funkci IL-22, některé z nich ale nejsou spuštěné přes STAT3 signalizaci.^[17][18] Dodatečně je v menší míře zvýšená exprese faktorů STAT1 a STAT5 po vystavení buněk prozánětlivému IFNγ.^[4] Na rozdíl od IL-10, jehož signalizační funkce je taky plněna přes faktor STAT3 a fosforylaci tyrosinu, unikátním rysem IL-22 je fosforylace serinu v STAT3 pomocí machanismů nezávislých na MAPK kináze. Daná charakteristika odlišuje IL-10 a IL-22 signalizací.^[18]

Inhibice STAT3 faktoru vede k poklesu exprese genů, které jsou spojené s programovanou buněčnou smrtí (apoptózou), proliferací buněk a hojením ran.^[13] IL-22-asociovaná signalizace vede k inhibici diferenciace cílových buněk a ke zvýšení jejich proliferace, a tím k udržování integrity epiteliálních tkání a ke zrychlení jejich hojení.

Regulace produkce

Produkce IL-22 je stimulována cytokinem IL-23.^[19] Zdrojem cytokinu IL-23 jsou dendritické buňky, u kterých byla tato produkce indukována vazbou ligandu a signalizací přes Toll-like receptory.^[20]Syntéza IL-23 může být navíc zvýšena signalizací přes Dectin-1 a NOD2.^[20] Exprese IL-23 často spolu s transkripčním faktorem RORγt je pro IL-22 produkující buňky typická.^[21] Produkce IL-22 může být navíc indukována také IL-1β^[22] a IL-18^[23], jenž je schopen kooperovat s IL-15, faktorem nutným pro diferenciaci a množení ILC3 a napomáhá jejich produkci IL-22^[23]. Kombinace IL-18 a IL-22 přispívá k imunitní odpovědi ve střevech vůči několika infekčním agens, jimiž jsou například Toxoplasma gondii, Citrobacter rodentium^[24], Rotavirus^[25]. IL-36γ stimuluje konvenční dendritické buňky k produkci IL-23, který následně spouští produkci IL-22, antimikrobiálních peptidů a zároveň faktorů napomáhajících hojení ran^[26]. Naopak za inhibici signalizace IL-22 je zodpovědný rozpustný IL-22 vazebný protein, který váže IL-22 a znemožňuje vazbu na receptor^[27][2].

Role ve vývoji rakoviny

Navzdory tomu, že IL-22 v případě infekčních onemocnění je schopen podpořit obranu organismu stimulací produkce antimikrobiálních peptidů a prozánětlivých cytokinů, a taky údržbou integrity epitelů ^[28], jeho role ve vývoji rakoviny je předmětem aktivního probíhajícího výzkumu. Funkce podpory hojení tkání může hrát negativní roli v případě rakoviny a podporovat růst a množení rakovinných buněk. Zvýšená úroveň IL-22 v některých typech rakoviny je spojena s horší prognózu, a to v případě kožních, hepatocelulárních, pankreatických karcinomů, rakoviny děložního čípku, rakoviny epitelu vaječníků a rakoviny prsů ^[29]. Nicméně přesná role a mechanismus vlivu IL-22 nejsou úplně vyjasněné kvůli omezenému počtu výzkumů v dané oblasti.