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Homology-directed Repair (‚Homologie-gerichtete Reparatur‘, HDR) bezeichnet einen Mechanismus der DNA-Reparatur von DNA-Schäden, welcher per homologer Rekombination Doppelstrangbrüche von DNA repariert.
Doppelstrangbrüche entstehen durch ionisierende Strahlung, manche Chemotherapeutika oder als Fehler bei der DNA-Replikation.[2] Unreparierte Doppelstrangbrüche können Genominstabilität, Tumorentstehung oder Zelltod verursachen.[3] Im Vergleich zur Reparatur von Doppelstrangbrüchen per NHEJ ist die HDR vergleichsweise genau, aber weniger leistungsfähig.[4] Zudem kommt HDR nicht bei ruhenden Zellen vor. NHEJ ist der häufiger vorkommende Mechanismus.[5] Die fehlerhafte Reparatur von Doppelstrangbrüchen trägt zur Entstehung von Krebs bei.[2] Unter den Reparaturmechanismen für Doppelstrangbrüche ist HDR vergleichsweise fehlerfrei.[6] Bei der CRISPR/Cas-Methode ist die HDR aufgrund der Genauigkeit die bevorzugte Form der DNA-Reparatur.[7][8][9][10][11]
Die HDR beginnt mit der Erkennung und Bindung des Schadens durch den MRN-Proteinkomplex aus MRE11, RAD50 und NBS1.[12] Anschließend binden ATM-Kinase und TIP60, wobei die ATM-Kinase durch TIP60 aktiviert wird.[12] Die aktivierte ATM-Kinase phosphoryliert daraufhin das Histon H2AX, welches danach MDC1 bindet.[12] MDC1 wird daraufhin durch die ATM-Kinase phosphoryliert, wodurch die E3-Ubiquitinligasen RNF8 und RNF168 binden.[12] RNF8 und RNF168 ubiquitinieren das Histon H2AX, wodurch 53BP1 und BRCA1 binden.[12] In der S/G2-Phase des Zellzyklus (in der HDR der Hauptmechanismus zur Reparatur von Doppelstrangbrüchen ist) hemmt BRCA1 53BP1 und leitet die Ubiquitinierung von CtIP ein.[12] Anschließend binden RPA und RAD51.[12] Die Endonuclease im MRN-Proteinkomplex hydrolysiert einen der beiden Stränge in 5' zu 3'-Richtung unter Beteiligung der CtIP, wodurch ein 3'-Überhang der DNA entsteht.[12] Im Anschluss erfolgt eine weitere Hydrolyse der DNA durch EXO1 oder BLM-Helikase mit DNA2.[12] RPA bindet den einzelsträngigen 3'-Überhang, woraufhin RAD51 ebenfalls bindet, gefolgt von BRCA2 und PALB2 und eine D-Loop im DNA-Doppelstrang ausbilden.[12] RAD54 und RAD54B entfernen RAD51 von der DNA, woraufhin der Einzelstrang als Korrekturvorlage an den Doppelstrang bindet und die DNA-Polymerasen δ, κ and ν am 3'-Ende DNA synthetisieren.[12] Wenn die Synthese nach einer kurzen Sequenz endet (wie bei der SDSA), löst RTEL1 die D-Loop auf.[12] Andernfalls wird die Holliday-Struktur durch einen Proteinkomplex aus BLM, TOPOIII, RMI1 und RMI2 gebunden, gefolgt von der Endonuklease GEN1 und dem Proteinkomplex aus MUS81 und EME1 sowie dem Proteinkomplex aus SLX1 und SLX4.[12]
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