Gallium-68-Generator

Ein Gallium-68-Generator, auch ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga-Generator genannt, ist ein Radionuklidgenerator zur Erzeugung von radioaktiven ⁶⁸Ga³⁺-Ionen aus dem ebenfalls radioaktiven ⁶⁸Ge. Das aus dem Generator extrahierte ⁶⁸Ga wird in der Nuklearmedizin zur Herstellung von Radiopharmaka für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) verwendet.

Gallium-68

Das natürlich vorkommende Element Gallium besteht aus zwei nichtradioaktiven Isotopen: ⁶⁹Ga, das einen Anteil von 60,1 % im natürlichen Gallium hat, und ⁷¹Ga, das die restlichen 39,9 % bildet. Alle anderen (also die nicht in der Natur vorkommenden Gallium-Isotope) sind radioaktiv. Das Isotop ⁶⁸Ga zerfällt mit einer Halbwertszeit von nur 67,629 Minuten zu 89 % unter Aussendung eines Positrons mit maximal 1,9 MeV und zu 11 % unter Elektroneneinfang; jeweils in das stabile Isotop ⁶⁸Zn.^[1] Das – in 89 % der Zerfallsfälle – abgegebene Positron hat in der nuklearmedizinischen Anwendung eine Reichweite von nur wenigen Millimetern, dann trifft es auf ein Elektron und beide Elementarteilchen zerstrahlen (annihilieren) dabei vollständig zu zwei Photonen mit je 511 keV (Gammastrahlung). Die beiden Photonen werden dabei in einem Winkel von nahezu 180° voneinander vom Ort der Vernichtung abgestrahlt. Die abgestrahlten Photonen lassen sich mit entsprechenden Detektoren nachweisen und durch Rekonstruktion mehrerer Detektionsereignisse lässt sich der Ort der Annihilation recht genau bestimmen. Mehr dazu im Hauptartikel: Positronen-Emissions-Tomographie.

⁶⁸Ga ist mit seinen physikalischen und chemischen Eigenschaften für nuklearmedizinische Untersuchungen ausgezeichnet geeignet. Die kurze Halbwertszeit passt sehr gut zur Pharmakokinetik vieler Peptide, an die es in der Diagnostik meist mit dem starken Chelator DOTA gebunden ist. Die Komplexierung der Gallium-Ionen mit DOTA ist relativ einfach und schnell. Andererseits macht die kurze Halbwertszeit von 68 Minuten einen Versand oder gar eine Vorratshaltung dieses Isotops nahezu unmöglich. Dieses Dilemma wird jedoch mit dem ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga-Generator gelöst.

Prinzip des Gallium-68-Generators

Im ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga-Generator wird das benötigte Radionuklid ⁶⁸Ga aus dem ebenfalls radioaktiven ⁶⁸Ge erzeugt. Dieses Isotop hat eine Halbwertszeit von 270,8 Tagen und zerfällt unter Elektroneneinfang in das kurzlebigere ⁶⁸Ga. Im Generator befindet sich das Germanium an eine unlösliche Matrix eines inerten Trägers (meist Titan(IV)-oxid) gebunden. Im Generator selbst wird durch den kontinuierlichen Zerfall des Germaniums ständig ⁶⁸Ga gebildet, das sich aber durch den deutlich schnelleren eigenen Zerfall nicht in größeren Mengen anreichern kann. Es bildet sich daher im Generator eine weitgehend konstante Konzentration an erzeugtem (generiertem) ⁶⁸Ga (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga-Gleichgewicht). Diese Menge an ⁶⁸Ga nimmt durch zwei Ereignisse ab:

• durch das Eluieren („Melken“) des Generators mit Hilfe eines Lösungsmittels, in dem nur ⁶⁸Ga löslich ist, nicht jedoch ⁶⁸Ge (z. B. Salzsäure)
• die langsame Abnahme des ⁶⁸Ge-Gehaltes, bedingt durch dessen eigenen Zerfall.

Im ersten Fall baut sich nach jeder Elution das radioaktive Gleichgewicht zwischen ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga wieder neu auf. Nach einer Halbwertszeit, das heißt 68 Minuten, ist bereits wieder die Hälfte der ursprünglichen Konzentration erreicht. Üblicherweise genügt eine Wartezeit von vier bis fünf Stunden bis zur nächsten Entnahme. Der langsame Zerfall an ⁶⁸Ge bewirkt, dass die im Generator jeweils gebildete Menge an ⁶⁸Ga kontinuierlich abnimmt, nach 270,8 Tagen genau um die Hälfte. Die in der Praxis genutzte Standzeit eines ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga-Generators beträgt etwa ein Jahr.

Herstellung

Das in ⁶⁸Ga-Generatoren verwendete ⁶⁸Ge wird meistens durch Bestrahlung eines mit dem Stabilisotop ⁶⁹Ga angereicherten Targets aus Gallium-Metall (eingekapselt in Niob,^[2] oder als Legierung mit 30 % Nickel auf einem Kupferträger^[3]) mit beschleunigten Protonen im Zyklotron gemäß der folgenden Kernreaktion hergestellt.^[4][1]

${\displaystyle \mathrm {{}_{31}^{69}Ga\ +\ {}_{1}^{1}p\longrightarrow {}_{32}^{68}Ge\ +\ 2\ {}_{0}^{1}n} }$

Weiterhin kann ⁶⁸Ge durch Bestrahlung von ⁶⁶Zn mit Alpha-Teilchen erhalten werden:^[5][6]

${\displaystyle \mathrm {{}_{30}^{66}Zn\ +\ {}_{2}^{4}\alpha \longrightarrow {}_{32}^{68}Ge\ +\ 2\ {}_{0}^{1}n} }$

Das so erhaltene ⁶⁸Ge wird anschließend aus dem Target herausgelöst, aufgereinigt und auf eine feste Matrix durch Adsorption fixiert. Geeignete Matrix-Materialien sind Metalloxide wie TiO₂, CeO₂, SnO₂ oder ZrO₂, wobei auch organische Ionenaustauscher-Harze für diesen Zweck verwendet werden können.^[7]

Ein großer Teil der in den frühen 2000er Jahren experimentell und klinisch verwendeten Generatoren wurde in Obninsk (Russland) produziert. Mittlerweile (2025) gibt es weltweit mehrere Hersteller, deren ⁶⁸Ga-Generatoren eine Marktzulassung als radioaktive Arzneimittel erhalten haben.^[8] Die Qualität des Eluats, insbesondere ein sehr geringer Gehalt an ⁶⁸Ge, sind hierbei eine wesentliche Voraussetzung, dass das Eluat direkt für die Herstellung parenteraler Arzneimittel verwendet werden kann (s. u., Kit-Markierung). Die genaue Art und Zusammensetzung der in kommerziell angebotenen Generatoren eingesetzten Matrix-Materialien ist nicht bekannt und stellt ein Betriebsgeheimnis der jeweiligen Hersteller dar.

Anwendung

Chelator-Konjugate

⁶⁸Ga liegt im wäßrigen Milieu ausschließlich als trivalentes Ion (Ga^III) vor und kann daher ausschließlich durch Bildung von Chelatkomplexen in andere Moleküle zwecks Radiomarkierung eingebracht werden. Typischerweise bestehen daher die für die ⁶⁸Ga-Markierung vorgesehenen Moleküle, Materialien oder pharmazeutischen Wirkstoffe aus mindestens einem Chelator sowie mindestens einem derartigen (bioaktiven) Molekül. Derartige Konstrukte werden auch als Chelator-Konjugate bezeichnet. Der für diesen Zweck am häufigsten verwendete Chelator ist DOTA, wobei eine Vielzahl anderer Chelatoren für die ⁶⁸Ga-Markierung entwickelt wurden und mittlerweile vermehrt Verwendung finden. Eine Vielfalt an entsprechenden chemischen Vorstufen und Bausteinen kann käuflich erworben werden, weshalb die Synthese auch komplizierter Chelator-Konjugate mittlerweile sehr verbreitet ist und eine große Diversität an experimentellen ⁶⁸Ga-Radiopharma hervorgebracht hat.

⁶⁸Ga-Radiomarkierung

Viele Hersteller bieten vollautomatische Synthesemodule an, die in Verbindung mit einem zugelassenen ⁶⁸Ga-Generator die Synthese eines ⁶⁸Ga-Tracers für klinische Anwendung praktisch „auf Knopfdruck“ ermöglichen.^[9] Die vollständige Automatisierung der ⁶⁸Ga-Markierung erlaubt, sie in einer sog. heißen Zelle unter GMP-Bedingungen durchzuführen. Nachdem solche Systeme lange eine marktbeherrschende Stellung innehatten, scheint sich die ⁶⁸Ga-Markierung als „Kit“,^[10] analog zu ^99mTc-Radiopharmaka, aufgrund ihrer Einfachheit und Robustheit mehr und mehr durchzusetzen.^[11][12] Diese Entwicklung entspricht wiederum schon sehr frühzeitig geäußerten Erwartungen,^[13] dass das volle praktische Potenzial des Radionuklids ⁶⁸Ga im Grunde erst dann zum Tragen kommt, wenn das Anwendungsschema ⁶⁸Ga-Generator – Markierungs-Kit – PET sich genauso etabliert hat wie das erfolgreiche Konzept Technetium-99m-Generator – Tc-Kit – SPECT/Szintigrafie, welches seit mehr als 50 Jahren die diagnostische Nuklearmedizin trägt.

Vorteile gegenüber anderen Nukliden

Das aus ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga-Generatoren erhaltene ⁶⁸Ga zeichnet sich im Vergleich zu anderen kurzlebigen medizinischen Radionukliden durch eine hervorragende Verfügbarkeit aus. Der entscheidende Vorteil gegenüber dem für PET meistverwendeten Nuklid ¹⁸F ist, dass kein Zyklotron in unmittelbarer Nähe vorhanden sein muss.^[14] Dies macht ⁶⁸Ga für Einrichtungen interessant, die zwar PET-Scanner, aber kein Zyklotron besitzen. Sofern ein Generator vorhanden ist, können praktisch ohne die Notwendigkeit, die Planung von Untersuchungen oder Experimenten auf Lieferketten abzustimmen, jederzeit Radiomarkierungen durchgeführt werden. Zudem ist die Einzeldosis ⁶⁸Ga insbesondere bei häufiger Elution eines einmal angeschafften Generators vergleichsweise kostengünstig verfügbar und wird auch nicht durch Lieferkosten verteuert. Da in der Forschung nicht ansatzweise so hohe ⁶⁸Ga-Aktivitäten benötigt werden wie in der klinischen Routineproduktion, können die Generatoren lange benutzt werden und der hohe Anschaffungspreis fällt insgesamt weniger ins Gewicht. Deshalb (und wegen der o. g. gut etablierten Synthesechemie für Chelator-Konjugate) wurde und wird ⁶⁸Ga extensiv bei der Entwicklung neuer Radiopharmaka verwendet.^[15]

Klinische Bedeutung

Zu Beginn der 2000er Jahre wurde ⁶⁸Ga klinisch vor allem für die Markierung von Edotreotid (DOTATOC, ein Somatostatin-Analog) verwendet, um den PET-Tracer ⁶⁸Ga-DOTATOC zu erhalten.^[16] Am Beispiel von ⁶⁸Ga-DOTATOC zeigte sich zum ersten Male deutlich, dass die PET-Bildgebung mit radiomarkierten Peptiden eine hohe klinische Relevanz besitzt. Das an den Somatostatin-Rezeptor 2 (SSTR2) bindende ⁶⁸Ga-DOTATOC ermöglichte nämlich eine im Vergleich zur Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie unerreicht kontrast- und detailreiche Darstellung neuroendokriner Tumoren.^[17] Einige Jahre später (ca. ab 2014) konnte sich die sogenannte ⁶⁸Ga-PSMA-PET breit etablieren und revolutionierte innerhalb weniger Jahre die Diagnostik des Prostatakarzinoms.^{[18] 68}Ga-Radiopharmaka für die PET-Bildgebung der Targets SSTR2 sowie PSMA sind mittlerweile in vielen Ländern zugelassen und fester Bestandteil der nuklearmedizinischen Diagnostik.

Positronenemissionstomographie (PET) einer Patientin mit Pankreaskarzinom, welche unter Verwendung des Radiotracers ⁶⁸Ga-Trivehexin erhalten wurde (dargestellt sind Maximalintensitätsprojektionen aus frontaler und seitlicher Blickrichtung). Deutlich sichtbar ist der Primärtumor (Primary) sowie mehrere Lebermetastasen (Met). Die Synthese des Radiopharmakons ⁶⁸Ga-Trivehexin erfolgte unter Verwendung eines ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga-Generators.^[19]

Darüber hinaus finden sich viele weitere, experimentelle ⁶⁸Ga-Radiopharmaka derzeit in der klinischen Erprobung, welche bis auf wenige Ausnahmen mit aus ⁶⁸Ga-Generatoren erhaltenem ⁶⁸Ga hergestellt werden. Im Folgenden einige Beispiele:

• ⁶⁸Ga-Pentixafor bindet an den Chemokin-Rezeptor CXCR4 und ist für die Bildgebung von lymphoproliferativen Erkrankungen (z. B. multiples Myelom) geeignet.^[20]
• Verschiedene ⁶⁸Ga-markierte Inhibitoren für das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein werden unter Bezeichnungen wie ⁶⁸Ga-FAPI für die Bildgebung aktivierter Fibroblasten verwendet, überwiegend im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen.^[21]
• ⁶⁸Ga-markierte Bombesin-Analoga wie ⁶⁸Ga-RM2 binden an den gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) und werden ebenfalls für die PET-Bildgebung verschiedener Tumorerkrankungen, z. B. Prostatakrebs, erforscht.^[22]
• ⁶⁸Ga-Trivehexin bindet an den Zelloberflächenrezeptor αvβ6-integrin und wird primär im Zusammenhang mit der PET-Diagnostik von Karzinomen und Fibrose untersucht (siehe Beispielbild).^[19]

Praktische und ökonomische Aspekte

Begrenzte ⁶⁸Ga-Aktivität

Grundsätzlich ist davon auszugehen, dass ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga-Generatoren bei der routinemäßigen Herstellung klinischer PET-Radiopharmaka auch in Zukunft eine wesentliche Rolle spielen werden.^[15] Die bedeutendste Einschränkung ihres praktischen Anwendungspotentials besteht jedoch in der verhältnismäßig geringen ⁶⁸Ga-Aktivität, die maximal mit einer einzigen Elution erhalten werden kann. Diese liegt bei allen derzeit (2025) für klinische Anwendungen zugelassenen Generatortypen bei weniger als 2 GBq, woraus in der Praxis ⁶⁸Ga-Radiopharmaka für maximal 3–4 Untersuchungen vor Ort hergestellt werden können.^[12] Versuche, praxistaugliche Generatoren mit einer deutlich höheren Beladung von ⁶⁸Ge und damit einer höheren ⁶⁸Ga-Ausbeute pro Elution herzustellen, waren bisher (2025) nicht erfolgreich.

⁶⁸Ga kann auch in weitaus größerer Menge (≫10 GBq) mit Zyklotronen aus ⁶⁸Zn in einer (p,n)-Reaktion produziert werden.^[23] Obwohl Anschaffung und Betrieb eines Zyklotrons sehr teuer sind, stellen ⁶⁸Ga-Generatoren nicht zwingend eine kostengünstigere Alternative dar. Die Routineproduktion häufig eingesetzter ⁶⁸Ga-Tracer erfordert wegen der kontinuierlichen Abnahme der eluierten ⁶⁸Ga-Menge nämlich die regelmäßige (ca. alle 3 Monate) Anschaffung neuer Generatoren zum Preis von üblicherweise > 100.000 US$ bzw. €.^[9] Es ist zwar verbreitet, mehrere Generatoren parallel zu eluieren, um zu einem gegebenen Zeitpunkt eine größere Menge ⁶⁸Ga-Eluat für eine einzige Markierung zur Verfügung zu haben und um Generatoren auch in teilweise abgeklungenem Zustand weiter verwenden zu können. Das größere Eluatvolumen erfordert dann aber unter Umständen einen zusätzlichen Prozeßschritt (Aufkonzentrierung des ⁶⁸Ga für effizientere Markierung).^[24] Derartige Skalierungsprobleme fallen bei Verwendung eines Zyklotrons weniger ins Gewicht, da eine Erhöhung der produzierten ⁶⁸Ga-Menge bis zu einer gewissen Grenze lediglich einer längeren Bestrahlung des ⁶⁸Zn-Targets bedarf. Auf einem bereits vorhandenen Zyklotron produziertes ⁶⁸Ga kann daher letztlich einen niedrigeren aktivitätsbezogenen Preis (€/GBq) haben. Für Zentren mit hohem Patientenaufkommen und eigenem Zyklotron ist es daher attaktiv, ihre ⁶⁸Ga-Radiopharmaka nicht mit ⁶⁸Ga aus Generatoren, sondern mit am Zyklotron produzierten ⁶⁸Ga herzustellen.^[9]

Konkurrierende PET-Nuklide

Eine weitere Frage ist, ob sich ⁶⁸Ga-Radiopharmaka überhaupt wirtschaftlich und praktisch dauerhaft etablieren können. Das meistverwendete PET-Nuklid ¹⁸F kann nämlich am Zyklotron bis zu einer Größenordnung von mehr als 1 Terabequerel (1000 GBq) hergestellt und für Radiopharmakaproduktion eingesetzt werden. Dies erlaubt eine zentralisierte Produktion und Distribution entsprechender ¹⁸F-Tracer, und für ¹⁸F-FDG sind in zumindest in den Industrieländern entsprechende Netzwerke gut etabliert. Die routinemäßig Versorgung von nuklearmedizinischen Kliniken und Praxen mit weiteren, häufig benötigten PET-Tracern könnte auf diese Weise vermutlich besser etabliert werden. Für PET-Applikationen mit einem erwartungsgemäß hohen Bedarf an Untersuchungen dürften aus Kosten- sowie logistischen Gründen ¹⁸F-basierte Tracer langfristig gegenüber ihren ⁶⁸Ga-Pendants bevorzugt werden, natürlich nur unter der Voraussetzung, dass sie eine zu den bereits etablierten ⁶⁸Ga-Tracern mindestens gleichwertige klinische Performance aufweisen.^[25] Eine zentralisierte Produktion und Distribution von ⁶⁸Ga-Tracern analog zu ¹⁸F-Radiopharmaka ist zwar auch vorstellbar, jedoch nur unter Verwendung von am Zyklotron hergestellten ⁶⁸Ga.^[9]

Weiterhin gibt es andere PET-Nuklide, welche deutlich längere Halbwertszeiten als ⁶⁸Ga und ¹⁸F haben und für eine zentralisierte Herstellung und Distribution von PET-Tracern in Frage kommen. Beispiele sind ⁶⁴Cu (t_1/2 = 12,7 h), ⁴⁴Sc (t_1/2 = 4 h) und ⁸⁹Zr (t_1/2 = 3,3 d).^[25] Gegenwärtig (2025) zeichnen sich ⁶⁸Ga-Generatoren jedoch durch eine bessere Verfügbarkeit aus. Zudem ist der klinische Einsatz dieser Nuklide nicht immer unproblematisch; beispielsweise besitzt ⁸⁹Zr eine hochenergetische Gamma-Emission (909 keV, 100%), welche zu einer erhöhten Strahlenbelastung für die Patienten führen würde.

Fazit

⁶⁸Ga-Generatoren stellen die einzige praktikable Möglichkeit dar, eine tägliche Verfügbarkeit von PET-Tracern unabhängig von kurzfristigen Lieferketten und einem lokal verfügbaren Zyklotron zu gewährleisten. Ein unbestreitbarer Vorteil besteht hierbei im vergleichsweise sehr geringen Platzbedarf, den ein ⁶⁸Ga-Generator und die für die ⁶⁸Ga-Radiomarkierung minimal notwendigen Utensilien haben.^[11] Dies gilt insbesondere dann, wenn die Synthese mittels eines „cold kits“^[10] erfolgt (siehe oben), also durch Zugabe von Generatoreluat zum Precursor zur Herstellung einer injektionsfertigen Lösung. Dieses Verfahren ist offenbar ohnehin im Begriff, sich als Standard-Methode für die Herstellung wichtiger ⁶⁸Ga-Radiopharmaka zu etablieren (unabhängig von der Frage der ⁶⁸Ga-Quelle).^[12]

Bei geringerem Patientenaufkommen können Generatoren problemlos über eine längere Zeit verwendet werden, da ein handelsüblicher 2-GBq-Generator auch nach weit mehr als einem Jahr noch genug ⁶⁸Ga abgibt, um ⁶⁸Ga-Tracer für Einzelanwendungen herstellen zu können. Zusammen mit den im Vergleich zur Zyklotron-Technologie verschwindend geringen Erstinvestitionen macht dies die lokale Herstellung von ⁶⁸Ga-PET-Tracern mittels ⁶⁸Ga-Generatoren besonders für weniger entwickelte Länder oder Regionen mit geringer Bevölkerungsdichte attraktiv, wo eine zentralisierte, zyklotron-basierte Radiopharmakaversorgung in absehbarer Zeit nicht aufgebaut werden kann bzw. wird, weil dies sich schlichtweg niemals rechnen würde. Zusammengefasst könnten ⁶⁸Ga-Generatoren daher einen dauerhaft wichtigen Beitrag leisten, um Menschen weltweit einen Zugang zu moderner PET-Diagnostik zu sichern.^[13] Die möglicherweise wichtigste Einflussgröße hierbei ist die Preisentwicklung von ⁶⁸Ga-Generatoren und PET-Scannern, welche allerdings durch viele verschiedene Faktoren beeinflusst wird und daher nicht seriös prognostizierbar ist.

Siehe auch

• Technetium-99m-Generator

Literatur

• M. Nakayama u. a.: A new 68Ge/68Ga generator system using an organic polymer containing N-methylglucamine groups as adsorbent for 68Ge. In: Appl Radiat Isot Nr. 58, 2003, S. 9–14, PMID 12485657.
• K. P. Zhernosekov u. a.: Processing of generator-produced 68Ga for medical application. In: J Nucl Med. Nr. 48, 2007, S. 1741–1748, PMID 17873136.
• J. Lösch: Angriff der Positronenstrahler. In: Einblick Nr. 4, 2003, S. 2–5 (dkfz.de; PDF; 878 kB).
• S. Koukouraki: Comparison of the pharmacokinetics of 68Ga-DOTATOC and [18F]FDG in patients with metastatic neuroendocrine tumours scheduled for 90Y-DOTATOC therapy. In: Eur J Nucl Med Mol Imaging Nr. 33, 2006, S. 1115–1122, PMID 16763820.
• R. C. Barrall: Purity tests of a 68Ge-68Ga generator. In: Int J Appl Radiat Isot Nr. 22, 1971, S. 149–154, PMID 5574803.
• M. Yamashita: A trial using tin (IV) oxide for reduction of 68Ge contamination in eluates from an ionic 68Ga generator. In: Radioisotopes Nr. 35, 1986, S. 133–135, PMID 3715067.
• M. Gabriel et al.: Ga68-DOTA-Tyr3-Octreotide PET in Neuroendocrine Tumors: Comparison with Somatostatin Receptor Scintigraphy and CT. In: J Nucl Med. Bd. 48, Nr. 4, 2007, S. 508–518, PMID 17401086.
• C. Decristoforo at al.: A fully automated synthesis for the preparation of Ga68-labelled peptides. In: Nuclear Medicine Communications. Bd. 28, Nr. 11, 2007, S. 870–875, PMID 17901771.

Weblinks

Wikibooks: Physikalische Grundlagen der Nuklearmedizin/ Produktion von Radionukliden – Lern- und Lehrmaterialien