CYP2J2

El citocromo P450 2J2 (CYP2J2) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CYP2J2.^[1][2] CYP2J2 es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. Las enzimas son oxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de fármacos y otros xenobióticos), así como en la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos.

Estructura de la proteína

El CYP2J2 contiene los siguientes dominios:^[3]

• Dominios de unión hidrofóbicos

• Motivo de unión a la membrana primaria del bucle FG (que contiene mutaciones no conservadoras)

La proteína también contiene un ancla N-terminal.

Bucle FG

El bucle FG media la unión y el paso de sustratos, y su región hidrofóbica que contiene los residuos Trp-235, Phe-239 e Ille-236 permite que la enzima interactúe con las membranas celulares. Las mutaciones en los residuos hidrófilos en el bucle FG alteran el mecanismo de unión al cambiar la profundidad de inserción de la enzima en la membrana.

Distribución en los tejidos

El CYP2J2 se expresa predominantemente en el corazón y, en menor medida, en otros tejidos como el hígado, el tracto gastrointestinal, el páncreas, los pulmones y el sistema nervioso central.^[4]

Función

CYP2J2 se localiza en el retículo endoplásmico y se cree que es una enzima importante responsable de metabolizar los ácidos grasos poliinsaturados endógenos en moléculas de señalización.^[5] Metaboliza el ácido araquidónico a los siguientes epóxidos de ácido eicosatrienoico (denominados EET): 5,6-epoxi-8Z,11Z,14Z-EET, 8,9-epoxi-8Z,11Z,14Z-EET, 11,12-epoxi-5Z,8Z,14Z-EET y 14,15-epoxi-5Z,8Z,11Z-EET. CYP2J2 también metaboliza el ácido linoleico a ácidos 9,10-epoxi octadecenoico (también denominado ácido vernólico, ácido linoleico 9:10-óxido o leucotoxina) y 12,13-epoxi-octadecenoico (también denominado ácido coronario, ácido linoleico 12,13-óxido o isoleucotoxina); ácido docosahexaenoico a varios ácidos epoxidocosapentaenoicos (también denominados EDP); y ácido eicosapentaenoico a varios ácidos epoxieicosatetraenoicos (también denominados EEQ).^[6]

CYP2J2, junto con CYP219, CYP2C8, CYP2C9 y posiblemente CYP2S1 son los principales productores de EET y, muy probablemente, de EEQ, EDP y epóxidos de ácido linoleico.^[7][8]

Estudios en animales

Estudios en modelos animales implican a los EET, EDP y EEQ en la regulación de la hipertensión, el desarrollo del infarto de miocardio y otros daños al corazón, el crecimiento de varios tipos de cáncer, la inflamación, la formación de vasos sanguíneos y la percepción del dolor; estudios limitados sugieren, pero no han demostrado, que estos epóxidos pueden funcionar de manera similar en humanos (consulte las páginas de ácido epoxieicosatrienoico, ácido epoxidocosapentaenoico y epoxigenasa).^[8] Los ácidos vernólico y coronario son potencialmente tóxicos y provocan insuficiencia orgánica múltiple y dificultad respiratoria cuando se inyectan en animales.^[8]

Estudios humanos

Se obtuvieron muestras de tejido que contenían carcinomas de 130 sujetos y se analizaron para determinar la expresión de CYP2J2. Se observó una mayor detección de ARNm y proteína CYP2J2 en el 77 % de las líneas celulares de carcinoma de los pacientes. La proliferación celular fue regulada positivamente por CYP2J2 y además se demostró que CYP2J2 promueve la progresión tumoral.^[9] También hubo una mayor cantidad de ARNm de CYP2J2 en varios tipos de tumores, incluido el adenocarcinoma de esófago, el carcinoma de mama y el carcinoma de estómago, en comparación con el tejido normal circundante.

La sobreexpresión de CYP2J2 y sus efectos sobre las células carcinomatosas también son evidentes cuando los EET se administran de forma exógena, lo que sugiere un vínculo entre la producción de EET y la progresión del cáncer. Además, la progresión tumoral aumenta a un ritmo más rápido en las líneas celulares con sobreexpresión de CYP2J2 en comparación con las líneas celulares de cáncer de control.^[9]

Importancia clínica

El CYP2J2 está sobreexpresado en varios tipos de cáncer, y la sobreexpresión forzada del CYP2J2 en líneas de células cancerosas humanas acelera la proliferación y protege a las células contra la apoptosis.^[4]

También se ha demostrado que los HETE y EET derivados de CYP2J2 contribuyen al funcionamiento adecuado del sistema cardiovascular y a la regulación de los sistemas renal y pulmonar en humanos. CYP2J2 se expresa fácilmente en los miocitos cardíacos y las células endoteliales de la arteria coronaria, donde se producen diversos EET. La presencia de EET relaja las células del músculo liso vascular al hiperpolarizar la membrana celular, lo que resalta la función antiinflamatoria protectora del CYP2J2 en el sistema circulatorio.^[4] Todavía existen conflictos en los estudios sobre los efectos de los EET en relación con el sistema cardiovascular.^[10][11] Las enzimas P450 han mostrado efectos tanto positivos como negativos en el corazón, y se ha demostrado que la producción de EET produce mecanismos de protección vascular y depresión vascular.^[4] La sobreexpresión de CYP2J2 mejora la activación de mitoKATP y se cree que confiere un beneficio fisiológico al alterar la producción de especies reactivas de oxígeno.^[4]