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Interleucina-7
Citocina que actúa sobre progenitores linfoides inmaduros, induciendo su proliferación De Wikipedia, la enciclopedia libre
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La interleucina-7 (IL-7)[1] es una glucoproteína con característica de regulación de la función celular (citocina). En humanos el gen que la codifica se localiza en el cromosoma 8 (8q12–13). Su expresión, regulada por mecanismos epigenéticos como la metilación de islas CpG, se produce de forma constitutiva en células de médula ósea, timo, bazo, hígado y células dendríticas foliculares.
La IL-7 es esencial para la supervivencia, proliferación celular y diferenciación celular de linfocitos T y linfocitos B, así como para la homeostasis de células NK y célula linfoide innata (ILC). Actúa a través de su receptor (IL-7R), activando vías de señalización como JAK/STAT y PI3K/Akt que modulan genes antiapoptóticos (Bcl-2, Mcl-1) y el metabolismo celular. Su deficiencia causa inmunodeficiencia grave, mientras que su administración exógena ha demostrado potentes efectos reconstituyentes en contextos de linfocitopenia, sepsis, COVID-19 y cáncer, mejorando la expansión y función de linfocitos T.[2]
Además de su papel en la inmunidad adaptativa[3] e innata, se ha observado que en contextos patológicos como la leucemia linfoblástica aguda de células T
(LLA-T). Las células leucémicas producen la proteína IL-7 de forma autocrina, mecanismo que es impulsado por la desmetilación del promotor del gen IL-7, favorece la supervivencia, expansión y capacidad de iniciar la leucemia, y es exclusivo de las células cancerosas. La inhibición de este circuito de señalización autocrina retrasa significativamente la progresión de la enfermedad, lo que posiciona a la IL-7 como una diana terapéutica prometedora en oncología.[4]
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Historia
Esta interleucina-7 fue descubierta en 1988 por sus efectos promotores del crecimiento en progenitores de células B murinas in vitro.[5][6]
Posteriormente, se demostró que la inyección de IL-7 en ratones inducía un aumento drástico en el número de linfocitos T y B.
Conocida entonces por sus efectos como factor lymphopoietin y pre-B cell factor.[5] Posteriormente se demostró que la IL-7 era una proteína globular soluble de ~25 kiloDaltons.
La primera evidencia de que la IL-7 era necesaria para el "desarrollo linfoide" se demostró mediante la inyección de anticuerpos anti-IL-7 en ratones.
La IL-7 es producida por las células hepáticas fetales, las células del estroma en la médula ósea y el timo y otras células epiteliales, incluidos los queratinocitos y los enterocitos.[7] [8]
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Estructura
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La interleucina-7 (IL-7) humana se clasifica como una citocina de cadena corta.
- Primaria
Es una cadena polipeptídica de 177 aminoácidos (aa).
El peso de molécula se calcula en 20.187 Daltons.[9]
La secuencia predice un peso molecular de 17,4 kd, pero la glicosilación resulta en una proteína activa de 25 kd.[10]
- Secundaria
Posee un péptido señal entre los aa 1-25. La cadena principal de la molécula "madura " se extiende entre los aa 26-177.[11]
- Terciaria
La interleucina-7 (IL-7) presenta una estructura tridimensional típica de las citocinas de tipo I, formada por un haz de 4 hélices alfa (α) A-D (αA, αB, αC, αD) con disposición antiparalela, unidas por dos bucles y estabilizadas por 2 puentes disulfuro. Cada una de las hélices tienen una longitud que varía entre 13 a 22 residuos. La proteína contiene un núcleo hidrofóbico, localizado entre el haz de 4 hélices, donde se encuentra el aminoácido Trp 142 (W142), crucial para la interacción entre IL-7 y la γcdel receptor, ya que confiere estabilidad a la proteína y favorece su plegamiento.[12][13]
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Genética
En humanos, el gen IL7 que codifica la interleucina-7, se ha localizado en el brazo largo, banda 12, del cromosoma 8 (8q12–13). Presenta una estructura compleja de 6 exones, y tiene un marco de lectura abierto de 534 pares de bases. Posee 9 intrones con extensas regiones 3′ y 5′ no traducidas.[10]
El gen IL7 presenta una variante que incluye una inserción de 18 aminoácidos.
La proteína IL-7 humana tiene actividad en las células murinas, pero la proteína IL-7 murina no estimula las células pre-B humanas.[14][15][16]
Interleucina-7 IL-7 se expresa de forma constitutiva en células del estroma de médula ósea, timo, bazo, hígado, células dendríticas foliculares. Se puede inducir en queratinocitos y epitelio intestinal.[6][17][18][19][20]
Función
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Linfopoyesis y supervivencia celular
La interleucina-7 (IL-7) es esencial en el desarrollo de linfocitos B y T, y esto se observa en casos de linfocitopenia severa, dónde se da una deficiencia de IL-7 o de su receptor.[21] En linfopoyesis B murina, actúa desde estadios tempranos, promoviendo la expresión de factores clave como Pax5, entre otras funciones. [22]
Su señalización activa rutas como JAK/STAT, PI3K/Akt y MAPK/Erk, regulando la supervivencia celular mediante el balance de proteínas anti-apóptoticas (Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1) y pro-apóptoticas (Bax y Bim).[23] Además, induce proliferación a través de ciclinas y oncogenes (c-Myc), como también reprime inhibidores del ciclo celular como p27Kip1.[24]
La IL-7 también guía la recombinación V(D)J: favoreciendo el reordenamiento de la cadena pesada de inmunoglobulinas (IgH),[25] y reprimiendo temporalmente para la cadena ligera (IgL) en la etapa de pre-B célula grande,[26] controlando así el ritmo de maduración final. [27]
Receptor de la IL-7 y mecanismos de señalización celular
El receptor funcional de la IL-7, es heterodímico, es decir, se encuentra formado por 2 cadenas proteicas diferentes: una cadena alfa α (IL-7R-α) específica para la IL-7 y una cadena γc, que se denomina "cadena común" porque también forma parte de otros receptores de citocinas (IL-2, IL-4, IL-9 e IL-15).[24]
Tras unirse a su receptor celular, la IL-7 señaliza a través de dos vías diferentes: [28] la vía JAK-STAT (en inglés: Janus Kinase - Signal Transducers and Activators of Transcription) y la vía PI3K/AKT, responsables de la diferenciación y la supervivencia celular, respectivamente.[24]
Vía JAK-STAT
Una vez la IL-7 se une a la cadena alfa del receptor IL-7R-α provoca un cambio conformacional de la proteína que atrae a la cadena γc, constituyendo el receptor completo y activo. Este acerca sus dominios intracelulares que contienen Jak1 y Jak3, que se unen de manera selectiva a las IL-7R-α y γc, respectivamente.[24]
Las cinasa Jano (JAK) se transfosforilan y activan su actividad quinasa intrínseca, lo que produce una fosforilación en el receptor IL-7R-α[29]
El receptor fosforilado se convierte en un punto de anclaje para la unión de la proteína STAT5, que se une a la IL-7R-α mediante la interacción SH2-Fosfotirosina (tirosinas fosforiladas por las JAK), por tanto es fosforilada por JAKs y se dimeriza para exportarse al núcleo, donde se une al ADN y actúa como factor de transcripción.[24]
Vía PI3K/AKT
La activación de la IL-7 por otro lado produce la fosforilación de la cadena alfa α del receptor IL-7R-α, y PI3K se une directamente al receptor fosforilado. Posteriormente, PI3K se recluta a la membrana donde fosforila un lípido PIP2 a PIP3.[30]
Una vez fosforilado, el PIP3 actúa como señal que activa genes posteriores como el Akt que a su vez fosforila genes que regulan el metabolismo celular, supervivencia y progresión del ciclo celular.[30]
Homeostasis del sistema inmunitario
La interacción entre la IL-7 y la cadena alfa de su receptor IL-7R-α desencadena una cascada de fosforilaciones mediada por las quinasas Janus (JAK1 y JAK3) y los factores de transcripción STAT. Esta vía Jak-Stat promueve la supervivencia, proliferación, diferenciación y el crecimiento de los linfocitos T y B.[31]
En estos últimos, regula la expresión de genes metabólicos, como el gen hexoquinasa II, que facilita la metabolización de la glucosa, y con ello la producción de ATP. [32]
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Immunopatologías relacionadas
La unión entre la interleucina-7 y la subunidad alfa de su receptor IL-7—IL-7R-α activa las vías de señalización intracelular Jak-Stat y PI3K/AKT esenciales para la supervivencia, la progresión del ciclo celular, la proliferación y la diferenciación.[33] La regulación precisa de estas cascadas de señalización activadas por este complejo es fundamental para que se produzca el desarrollo normal de las células linfoides.[13]
Mutaciones en IL-7Rα disminuyen la señalización, provocando el desarrollo deficiente de linfocitos T y B, lo que resulta en pacientes con una forma de inmunodeficiencia combinada grave.[13]
Por otro lado, un aumento de estas vías conduce a autoinmunidad, cardiopatías y proliferación de cánceres.[13]
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Aplicaciones terapéuticas
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La interleucina-7 (IL-7) ha trascendido su papel fisiológico fundamental en la linfopoyesis para consolidarse como un potente agente terapéutico en diversas patologías caracterizadas por la inmunodeficiencia y la linfocitopenia.[2] Su capacidad única para promover la supervivencia, expansión y función de los linfocitos T, actuando tanto sobre la vía de regeneración tímico-dependiente como en la expansión periférica tímico-independiente, la posiciona como una estrategia clave para restaurar la inmunocompetencia.[10]
Este potencial se demuestra de forma ejemplar en la infección por VIH, donde la IL-7 no solo expande los linfocitos en sangre periférica, sino que restaura de manera única la mucosa intestinal y atenúa la inflamación sistémica persistente, abordando así las principales causas de morbilidad en la era del tratamiento antirretroviral.[34]
Esta versatilidad biológica sustenta su aplicación en escenarios clínicos tan dispares como la reconstitución inmune post-trasplante de células madre, donde acelera la recuperación de linfocitos T CD4+ y linfocitos T CD8+,[35] y en la oncología, donde no solo revierte la linfocitopenia inducida por quimioterapia, sino que también modula favorablemente el balance entre linfocitos efectores y reguladores para potenciar la inmunidad antitumoral.[36] La promesa de la IL-7 reside precisamente en su potencial para reconectar una respuesta inmune efectiva y duradera en contextos de severa depleción linfocitaria.
Sepsis
En el manejo de la sepsis, la IL-7 emerge como la primera terapia eficaz dirigida a revertir la inmunoparálisis característica de esta condición. El ensayo clínico IRIS-7[37] mostró que su administración restaura de manera significativa el recuento linfocitario en pacientes con shock séptico. Este efecto se fundamenta en su capacidad para activar las vías de señalización JAK/STAT y PI3K/Akt, lo que promueve la supervivencia y proliferación de los linfocitos T al regular positivamente factores anti-apoptóticos clave (Bcl-2 y Mcl-1), contrarrestando así la apoptosis masiva que define el estado de inmunodeficiencia en la sepsis. [38]
COVID-19
Durante la pandemia de COVID-19, la IL-7 se posicionó como una estrategia prometedora para los pacientes críticos con linfocitopenia severa. Un estudio pivotal evidenció que el tratamiento con esta citocina lograba más que duplicar el recuento de linfocitos en comparación con el grupo control, un efecto crucial para montar una respuesta inmune efectiva.
El mecanismo subyacente incluye no solo el soporte a la supervivencia linfocitaria, sino también un respaldo metabólico, al estimular el metabolismo glucolítico de los linfocitos a través de la activación de STAT5 y Akt, lo que favorece la captación de glucosa mediada por Glut1 y previene la atrofia celular.[39]
Infección por VIH
La IL-7 aborda la restauración inmune incompleta en pacientes con VIH bajo terapia antirretroviral.[40][34] Su administración produce una expansión significativa y sostenida de linfocitos T CD4⁺ y linfocitos T CD8⁺ en sangre periférica, pero su beneficio más distintivo es la reparación de la mucosa intestinal, un sitio de depleción linfocitaria persistente.[41][42] Este efecto se correlaciona con un aumento de células que expresan la integrina α4β7, fundamental para el homing al
A nivel sistémico, la IL-7 reduce marcadores de inflamación (sCD14) y coagulación (dímero-d)[43] que son predictores de morbilidad, estableciendo un vínculo directo entre la reparación mucosal y la atenuación de la inflamación peligrosa.[44][45][46] Además, mejora la calidad de la respuesta inmune al diversificar el repertorio de linfocitos T, permitiendo la expansión de clones que responden a antígenos de baja afinidad.[47]
Existe una hipótesis intrigante sobre su potencial para reactivar el reservorio viral latente al inducir el ciclo celular en linfocitos en reposo, aunque los estudios no han mostrado cambios significativos en el ADN provirus intestinal post-tratamiento.[48][49]
Cáncer e Inmunoterapia
En oncología, la IL-7 ha demostrado un potencial significativo para contrarrestar la linfocitopenia inducida por la quimioterapia y potenciar la inmunoterapia. Los ensayos clínicos han mostrado que induce aumentos sustanciales y dependientes de la dosis en el número de linfocitos T CD4+ y CD8+ circulantes.[50]
Un hallazgo crucial es su capacidad para favorecer preferentemente la expansión de linfocitos T efectores, reduciendo proporcionalmente la población de T reguladores (T-regs) Foxp3+,[51][52] un perfil inmunoestimulador que contrasta con el de la IL-2, la cual promueve las Treg[53][54] Este mecanismo es fundamental para mejorar las respuestas antitumorales.
Estratégicamente, su aplicación se ha integrado en terapias avanzadas; por ejemplo, la ingeniería de células CAR-T,[55] para que secreten IL-7 y CCL19 mejora drásticamente su infiltración tumoral, supervivencia y actividad antitumoral, incluso en tumores sólidos.[56] Otros enfoques, como la administración intratumoral de células dendríticas transducidas con el gen IL-7, han demostrado inducir respuestas antitumorales superiores al aumentar la producción de Interferón gamma (IFN-γ) y Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).[57][58]
Post-trasplante de células madre
La IL-7 se presenta como una terapia prometedora para acelerar la reconstitución inmune tras el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), especialmente en contextos de linfocitopenia prolongada. Estudios preclínicos en modelos murinos y de primates no humanos han demostrado que su administración aumenta significativamente el número de linfocitos T CD4+ y CD8+, mejorando funcionalmente la inmunidad antiviral, por ejemplo, contra citomegalovirus (CMV) y el virus de la gripe (influenza).[59][60][61] Sin embargo, su uso en el contexto alogénico conlleva un riesgo significativo: puede exacerbar la enfermedad de injerto contra huésped (Enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
Este efecto adverso se ha observado particularmente cuando se utiliza en dosis altas, se administra inmediatamente después del trasplante o se combina con infusiones de linfocitos T vírgenes del donante. Para minimizar este riesgo y aprovechar su beneficio, se han propuesto estrategias como el uso de injertos depletionados de linfocitos T (T-cell depleted grafts en inglés), el inicio del tratamiento de forma retardada (una vez disminuida la inflamación inicial) y el empleo de dosis más bajas.[62][63]
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Referencias
Enlaces externos
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