CTLA-4

CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 ou "antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique") ou CD152 (cluster de différenciation 152), est un récepteur protéique situé sur la membrane cellulaire des lymphocytes T. Le récepteur CTLA-4 fonctionne comme un point de contrôle immunitaire permettant de modérer la réponse immunitaire. CTLA4 est exprimé constitutivement dans les lymphocytes T régulateurs mais seulement sur activation dans les Lymphocytes T conventionnels – un phénomène souvent exploité par les cancers^[5]. Il agit comme un interrupteur — inhibant l'action du lymphocyte — quand il se trouve au contact des protéines CD80 ou CD86 à la surface d’une cellule présentatrice d'antigène.

CTLA4
Structure cristalline de CTLA4 telle que publiée dans la Protein Data Bank (PDB : 1DQT)
Structures disponibles PDB Recherche d'orthologue : PDBe RCSB Identifiants PDB 3OSK, 1AH1, 1H6E, 1I85, 1I8L, 2X44, 3BX7
Identifiants
Alias	CTLA4, antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique, CD152, cluster de différenciation 152, CTLA-4
IDs externes	OMIM: 123890 MGI: 88556 HomoloGene: 3820 GeneCards: CTLA4
Position du gène (humain) Chr. Chromosome 2 humain[1] Locus 2q33.2 Début 203,853,888 bp[1] Fin 203,873,965 bp[1]
Position du gène (souris) Chr. Chromosome 1 (souris)[2] Locus 1 C2|1 30.58 cM Début 60,926,159 bp[2] Fin 60,954,991 bp[2]
Expression génique Bgee Humain Souris (orthologue) Fortement exprimé dans ganglion lymphatique appendice iléo-cæcal buccal mucosa cell gonade pancreatic epithelial cell testicule granulocyte pancreatic ductal cell artère temporale superficielle vésicule biliaire Fortement exprimé dans secondary oocyte zygote thymus primary oocyte rate iléon zone of skin Jéjunum œsophage côlon Plus de données d'expression de référence BioGPS Plus de données d'expression de référence
Gene Ontology Fonction moléculaire liaison protéique Composant cellulaire perinuclear region of cytoplasm integral component of membrane clathrin-coated endocytic vesicle membrane plasmique appareil de Golgi membrane external side of plasma membrane protein complex involved in cell adhesion integral component of plasma membrane Processus biologique B cell receptor signaling pathway T cell costimulation negative regulation of B cell proliferation adaptive immune response negative regulation of regulatory T cell differentiation réponse immunitaire cellular response to DNA damage stimulus processus du système immunitaire positive regulation of apoptotic process negative regulation of immune response negative regulation of T cell proliferation regulation of regulatory T cell differentiation regulation of T cell proliferation T cell receptor signaling pathway Sources:Amigo / QuickGO
Orthologues Espèces Homme Souris Entrez 1493 12477 Ensembl ENSG00000163599 ENSMUSG00000026011 UniProt P16410 P09793 RefSeq (mRNA) NM_001037631 NM_005214 NM_001281976 NM_009843 RefSeq (protéine) NP_001032720 NP_005205 NP_001268905 NP_033973 Localisation (UCSC) Chr 2: 203.85 – 203.87 Mb Chr 1: 60.93 – 60.95 Mb Publication PubMed [3] [4]
Wikidata
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La protéine CTLA-4 est encodée par le gène Ctla4 chez la souris^[6] et par le gène CTLA4 (situé sur le chromosome 2) chez l'humain^[7].

Histoire

L'antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique ou CTLA-4, a été identifié en 1987 par Pierre Golstein et ses collègues^[6]. En novembre 1995, les laboratoires de Tak Wah Mak et d'Arlene H. Sharpe ont publié indépendamment leurs découvertes de la fonction de CTLA-4 en tant que régulateur négatif de l'activation des lymphocytes T, par l'étude du knockout du gène de la protéine CTLA-4 chez la souris^[8],[9].

Fonction

Le CTLA4 est un membre de la superfamille des immunoglobulines qui est exprimé par les lymphocytes T et transmet un signal inhibiteur. Le CTLA4 est homologue à la protéine CD28 costimulatrice des lymphocytes T. Ces deux molécules interagissent avec les protéines CD80 et CD86 (aussi appelées B7-1 et B7-2 respectivement) sur les cellules présentatrices d'antigène. Le CTLA-4 s'associe aux CD80 et CD86 avec plus d’affinité que le CD28 lui permettant ainsi de surpasser CD28 pour ses ligands. Le CTLA4 transmet un signal inhibiteur aux cellules T^{[10],[11],[12],[8]}, alors que CD28 transmet un signal stimulateur^[13],[14]. Le CTLA4 est présent à la surface des lymphocytes T régulateurs (Treg) et contribue à leur fonction d'inhibition. L'activation des lymphocytes T par le récepteur des lymphocytes T et le CD28 entraine une augmentation de l'expression du CTLA-4.

Le mécanisme par lequel le CTLA-4 agit dans les cellules T reste toutefois controversé. Des preuves biochimiques suggèrent que CTLA-4 recrute une phosphatase dans le récepteur des lymphocytes T (TCR), atténuant ainsi le signal^[15]. Ce résultat n'a pas été confirmé dans la littérature depuis sa première publication. Des travaux plus récents ont suggéré que CTLA-4 peut fonctionner in vivo en capturant et en retirant B7-1 et B7-2 des membranes de cellules présentatrices d'antigène, les rendant ainsi indisponibles pour l'activation du CD28^[16].

De plus, il a été découvert que l’interaction entre une cellule dendritique (CD) et un T-reg provoque la séquestration de fascine-1, une protéine liant l’actine essentielle à la formation de synapses immunitaires et biaise la polarisation de l’actine dépendante de la fascine-1 dans les CD présentant un antigène vers la zone d'adhésion des cellules T-reg. Bien qu’elle soit réversible lors du désengagement des cellules T régulatrices, cette séquestration de composants cytosquelettiques essentiels provoque un état léthargique des CD, entrainant une réduction de l’activation des cellules T. Ceci suggère que le processus d’inhibition immunitaire au moyen des T-reg se décompose en plusieurs étapes. Outre l'interaction CTLA-4 - CD80 / CD86, la polarisation fascinodépendante du cytosquelette en direction de la synapse immunitaire CD - Treg peut jouer un rôle central^[17].