KRAS

KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), codé par le gène KRAS situé sur le chromosome 12 humain de 21 kDa^[5], est une petite GTPase^[6] jouant un rôle clé dans la genèse de plusieurs cancers. Elle fait partie de la famille des protéines Ras, un type de protéine G monomérique (à ne pas confondre avec les protéines G trimériques, qui sont bien plus grosses). Son nom provient de son gène orthologue chez le Kirsten Rat Sarcoma virus^[7], un virus induisant des sarcomes chez les rats chez qui la protéine a été découverte en 1979^[8]. KRAS fait partie des premiers oncogènes identifiés, le tout premier étant le gène Src en 1970^[9], ce dernier ayant valu le prix Nobel de médecine et de physiologie en 1989 à ses découvreurs.

KRAS
Structures disponibles PDB Recherche d'orthologue : PDBe RCSB Identifiants PDB 4WA7, 1D8D, 1D8E, 3GFT, 4DSN, 4DSO, 4EPR, 4EPT, 4EPV, 4EPW, 4EPX, 4EPY, 4L8G, 4LDJ, 4LPK, 4LRW, 4LUC, 4LV6, 4LYF, 4LYH, 4LYJ, 4M1O, 4M1S, 4M1T, 4M1W, 4M1Y, 4M21, 4M22, 4NMM, 4OBE, 4PZY, 4PZZ, 4Q01, 4Q02, 4Q03, 4QL3, 4TQ9, 4TQA, 4DST, 4DSU, 5F2E,%%s2MSC, 2MSD, 2MSE
Identifiants
Alias	KRAS
IDs externes	OMIM: 190070 MGI: 96680 HomoloGene: 37990 GeneCards: KRAS
Position du gène (humain) Chr. Chromosome 12 humain[1] Locus 12p12.1 Début 25,205,246 bp[1] Fin 25,250,936 bp[1]
Position du gène (souris) Chr. Chromosome 6 (souris)[2] Locus 6 G3|6 77.37 cM Début 145,162,425 bp[2] Fin 145,195,965 bp[2]
Expression génique Bgee Humain Souris (orthologue) Fortement exprimé dans Ganglion de Gasser pylore mamelon cavité buccale mucosa of sigmoid colon mucosa of pharynx cardia muqueuse jéjunale tail of epididymis cellule endothéliale Fortement exprimé dans cellule de Paneth left colon medullary collecting duct conjunctival fornix follicule pileux uretère cumulus cell endothelial cell of lymphatic vessel left lung lobe medial ganglionic eminence Plus de données d'expression de référence BioGPS Plus de données d'expression de référence
Gene Ontology Fonction moléculaire liaison nucléotide LRR domain binding GDP binding liaison de complexe macromoléculaire GTP binding GMP binding liaison protéique GTPase activity identical protein binding Composant cellulaire cytoplasme cytosol membrane focal adhesion extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane membrane plasmique mitochondrie radeau lipidique Processus biologique visual learning negative regulation of neuron apoptotic process response to mineralocorticoid positive regulation of protein phosphorylation regulation of long-term neuronal synaptic plasticity regulation of protein stability epidermal growth factor receptor signaling pathway positive regulation of MAP kinase activity cytokine-mediated signaling pathway negative regulation of cell differentiation stimulatory C-type lectin receptor signaling pathway response to glucocorticoid MAPK cascade Guidage axonal Fc-epsilon receptor signaling pathway positive regulation of nitric-oxide synthase activity forebrain astrocyte development endocrine signaling positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity homeostasis of number of cells within a tissue striated muscle cell differentiation Ras protein signal transduction epithelial tube branching involved in lung morphogenesis regulation of synaptic transmission, GABAergic actin cytoskeleton organization leukocyte migration transduction de signal positive regulation of Rac protein signal transduction positive regulation of gene expression positive regulation of cell population proliferation ERBB2 signaling pathway liver development positive regulation of cellular senescence gestation response to isolation stress Sources:Amigo / QuickGO
Orthologues Espèces Homme Souris Entrez 3845 16653 Ensembl ENSG00000133703 ENSMUSG00000030265 UniProt P01116 P32883 RefSeq (mRNA) NM_004985 NM_033360 NM_001369786 NM_001369787 NM_021284 RefSeq (protéine) NP_004976 NP_203524 NP_001356715 NP_001356716 NP_004976.2 NP_067259 NP_001390169 NP_001390170 NP_001390171 NP_001390172 NP_001390173 NP_001390174 NP_001390175 Localisation (UCSC) Chr 12: 25.21 – 25.25 Mb Chr 6: 145.16 – 145.2 Mb Publication PubMed [3] [4]
Wikidata
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Fonction

La protéine kras fait partie des protéines qui participent à augmenter la prolifération de très nombreuses cellules, elle est donc prooncogène. Elle transmet les signaux de récepteurs d'hormones de croissance et notamment le récepteur de l'EGF, qui reçoit le signal depuis l'extérieur de la cellule. La protéine kras est située à la face interne de la membrane cellulaire, à proximité du récepteur à l'EGF et elle permet de transmettre ce signal à l'intérieur de la cellule, pour que le signal de division aille jusqu'au noyau. C'est une protéine qui a une activité GTPase lorsqu'elle est activée par le récepteur de l'EGF et qui lui permet d'activer alors à son tour de nombreuses enzymes (c-Raf, PI3-K) initiant une véritable cascade de transduction de signal.

Pathologie

Les mutations KRAS sont courantes dans divers cancers, par exemple dans 45 % des cas de cancers colorectaux aux États-Unis et 49 % en Chine ; environ 90 % des adénocarcinomes canalaires pancréatiques aux États-Unis et environ 89 % en Chine ; et 35 % des adénocarcinomes pulmonaire (un sous-type de cancer bronchique non à petites cellules) aux États-Unis, et environ 13 % en Chine ^[10]. Certaines mutations favorisent la genèse des cancers^[11] et sont présentes dans un tiers de ces derniers^[12]. En effet, une seule mutation peut suffire pour rendre active cette protéine KRAS^[13], c'est-à-dire qu'elle fonctionnera sans être assujettie à l'activation de son récepteur de facteur de croissance auquel elle est censée être rattachée.

La mutation G12C est présente dans 10 % des cancers bronchiques non à petites cellules^[14].

Les mutations avec gain de fonction sont présentes dans un tiers des malformations artérioveineuses cérébrales^[15]. Elles peuvent régresser sous sotorasib (en) lorsque la mutation est de type G12C^[16].

Principales mutations

• Exon 2: p.G12V (p.Gly12Val - c.35G>T)
• Exon 2: p.G13D (c.38G>A)
• KRASG12C,

Cible thérapeutique

Le sotorasib^[17] et l'adagrasib^[18] sont des inhibiteur de la forme mutée du KRAS de type G12c en cours de test dans le cancer bronchique non à petites cellules^[19].