Calreticulina

A calreticulina, tamén chamada calregulina, CRP55, CaBP3, proteína similar á calsecuestrina, e proteína 60 residente no retículo endoplasmático (ERp60), é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene CALR do cromosoma 19.^[1][2]

PDB 1hhn
Calreticulina
Identificadores
Símbolo	CALR ; CRT; HEL-S-99n; RO; SSA; cC1qR
Entrez	811
OMIM	109091
PDB	PDB [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=2CLR 2CLR, PDB 3DOW, PDB 3POS, PDB 3POW PDB 2CLR, PDB 3DOW, PDB 3POS, PDB 3POW]
RefSeq	NP_004334
UniProt	P27797
Outros datos
Locus	Cr. 19 :(13.05 – 13.06 Mb)

A calreticulina é unha proteína multifuncional que se une ao Ca²⁺ (un segundo mensaxeiro na transdución de sinais), facéndoo inactivo. O Ca²⁺ únese con baixa afinidade, pero con alta capacidade, e pode ser liberado cando se recibe un sinal (ver inositol trisfosfato). A calreticulina está localizada en compartimentos de almacenamento asociados ao retículo endoplasmático.^[2]

O termo "mobilferrina"^[3] tamén se considera que é equivalente a calreticulina por algunhas fontes.^[4]

Función

A calreticulina únese a proteínas incorrectamente pregadas e impide que sexan exportadas desde o retículo endoplasmático ao aparato de Golgi.

Outra chaperona similar para o control de calidade das proteínas chamada calnexina realiza o mesmo servizo para as proteínas solubles. Ambas as proteínas, calnexina e calreticulina, teñen a función de unirse a oligosacáridos das glicoproteínas que teñen residuos de glicosa terminais, o que destina esas proteínas á degradación. No funcionamento celular normal, a eliminación de residuos do núcleo oligosacarídico das glicoproteínas que foran engadidos por glicosilación ligada ao N forma parte do procesamento de proteínas. Se uns encimas "supervisores" detectan que esas proteínas están incorrectamente pregadas, volven a engadírselles encimaticamente no retículo endoplasmático rugoso residuos de glicosa para que outras moléculas de calreticulina e calnexina se poidan unir a esas proteínas e impidan que sexan enviadas ao aparato de Golgi. Isto leva a estas proteínas pregadas anormalmente a unha vía na que son marcadas para a degradación.

Estudos feitos con ratos transxénicos indican que a calreticulina é ademais un xene embrionario cardíaco que é esencial durante o desenvolvemento.^[5]

Regulación da transcrición

A calreticulina tamén se encontra no núcleo, o que suxire que pode ter un papel na regulación da transcrición. A calreticulina únese ao péptido sintético KLGFFKR, que é case idéntico a unha secuencia de aminoácidos do dominio de unión ao ADN da superfamilia dos receptores nucleares. O N-terminal da calreticulina interacciona co dominio de unión ao ADN do receptor de glicocorticoides e impide que este receptor se una ao seu elemento de resposta aos glicocorticoides específico. A calreticulina pode inhibir a unión do receptor de andróxenos ao seu elemento de resposta á hormona do ADN e pode inhibir as actividades transcricionais do receptor de andróxenos e o receptor do ácido retinoico in vivo, e tamén a diferenciación neuronal inducida polo ácido retinoico. Así, a calreticulina pode actuar como un importante modulador da regulación da transcrición xenética por receptores nucleares de hormonas.

Importancia clínica

A calreticulina únese a anticorpos en certos soros sanguíneos de pacientes de lupus eritematoso sistémico e síndrome de Sjögren que conteñen autoanticorpos anti-SSA/Ro. O lupus eritematoso sistémico está asociado cun incremento dos títulos de autoanticorpos contra a calreticulina, pero a calreticulina non é un antíxeno Ro/SS-A. As primeiras publicacións sobre este asunto consideraban á calreticulina como un antíxeno Ro/SS-A, mais isto foi máis tarde desbotado. O aumento dos títulos de autoanticorpos contra a calreticulina humana dáse en nenos cun bloqueo cardíaco conxénito completo de anticorpos das clases IgG e IgM.^[6]

En 2013, dous grupos de investigación detectaron mutacións da calreticulina na maioría dos pacientes JAK2-negativos/MPL-negativos con trombocitose esencial e mielofibrose primaria, o que fai que as mutacións CALR sexan as segundas máis comúns en neoplasmas mieloproliferativos. Todas as mutacións (insercións ou delecións) afectan ao últino exón, o que xera un corremento da pauta de lectura na proteína resultante, que crea un novo péptido terminal e causa unha perda do sinal de retención KDEL do retículo endoplasmático. ^[7][8]

Papel no cancro

A calreticulina exprésase en moitas células cancerosas e desempeña un papel na promoción da fagocitose por parte dos macrófagos de células cancerosas perigosas. A razón pola cal a maioría das células cancerosas non son destruídas é a presenza doutra molécula, o CD47, que bloquea a calreticulina. Por tanto, os anticorpos que bloquean o CD47 poderían ser útiles para o tratameno do cancro. En modelos de rato de leucemnia mieloide e linfoma non de Hodgkin, os anti-CD47 foron efectivos para eliminar células cancerosas á vez que as células normais non foron afectadas.^[9]

Interaccións

A calreticulina interacciona coa perforina.^[10] e co NK2 homeobox 1.^[11]