Factor de crecemento nervioso

O factor de crecemento nervioso (NGF) é un factor neurotrófico e o neuropéptido principalmente implicado na regulación do crecemento, mantemento, proliferación e supervivencia de certas neuronas diana. Pode considerarse un factor de crecemento prototípico, xa que foi un dos primeiros en ser descrito. Desde que foi illado polos premios Nobel Rita Levi-Montalcini e Stanley Cohen en 1956, identificáronse numerosos procesos biolóxicos nos que interviña o NGF, dous deles son a supervivencia de células beta pancreáticas e a regulación do sistema inmunitario.

NGF
Identificadores
Símbolo	NGF
Símbolos alt.	Beta-HSAN5, NGFB, nerve growth factor
Entrez	4803
OMIM	162030
RefSeq	NP_002497
UniProt	P01138
Outros datos
Locus	Cr. 1 1p13.2:(115.29 – 115.34 Mb)

Estrutura

O NGF cando se expersa está inicialmente formando parte dun complexo de 7S e 130 kDa de 3 proteínas, que son: alfa-NGF, beta-NGF e gamma-NGF (nas proporcións 2:1:2). Esta forma de NGF denomínase tamén proNGF (precursor de NGF). A subunidade gamma deste complexo actúa como unha serina protease e cliva o N-terminal da subunidade beta, activando así a proteína dando o NGF funcional.

O termo factor de crecemento nervioso (ou dos nervios) refírese xeralmente á subunidade beta de 2,5S e 26 kDa das proteínas, o único compoñente do complexo NGF de 7S que é bioloxicamente activo (é dicir, actúan como moléculas de sinalización).

Función

Como indica o seu nome, o NGF está implicado principalmente no crecemento das neuronas, así como no seu mantemento, proliferación e supervivencia. De feito, o NGF é crítico para a supervivencia e mantemento de neuronas sensoriais e do simpático, á vez que sofren apoptose na súa ausencia.^[1] Porén, varios estudos recentes suxiren que o NGF está tamén implicado en vías distintas das da regulación do ciclo vital das neuronas.

Proliferación neuronal

O NGF pode favorecer a expresión de xenes como bcl-2 ao unirse ao receptor TrkA, que estimula a proliferación e supervivencia das neuronas diana.

A alta afinidade de unión entre o proNGF, sortilina e p75NTR pode ter como resultado ou ben a supervivencia ou ben a morte celular programada. Os resultados dos estudos indican que as neuronas dos ganglios cervicais superiores que expresan tanto p75NTR coma TrkA morren cando son tratadas con proNGF,^[2] mentres que o tratamento con NGF destas mesmas neuronas ten como resultado a supervivencia e crecemento axonal. A supervivencia e mecanismos de morte celular programada son mediados por medio dunha proteína adaptadora que se une ao dominio de morte da cola citoplasmática de p75NTR. A supervivencia ocorre cando as proteínas adaptadoras citoplásmicas recrutadas facilitan a transdución de sinais a través de membros dos receptores do factor de necrose tumoral como TRAF6, o que orixina a liberación do activador da transcrición factor nuclear κB (NF-κB).^[3] O NF-κB regula a transcrición de xenes nucleares para promover a supervivencia celular. Alternativamente, a morte celular programada ocorre cando TRAF6 e o factor que interaciona co receptor de neurotrofinas (NRIF) son ambos recrutados para activar a c-Jun quinase N-terminal (JNK); a cal fosforila c-Jun. O factor de transcrición activado c-Jun regula a transcrición nuclear por medio da AP-1 para incrementar a transcrición de xenes proapoptótica.^[3]

Proliferación de células beta pancreáticas

Hai probas de que as células beta pancreáticas expresan os receptores de NGF TrkA e p75NTR. A retirada de NGF induce a apoptose en células beta pancreáticas, o que significa que a NGF pode xogar un papel crítico no mantemento e supervivencia das células beta pancreáticas.^[4]

Regulación do sistema inmnitario

O NGF xoga un papel esencial na regulación das inmunidades innata e adquirida. No proceso de inflamación, o NGF é liberado en altas concentracións polos mastocitos e induce que broten os axóns en neuronas nociceptivas próximas. Isto prodce un crecemento da percepción da dor en áreas en inflamación. Na inmunidade adquirida, o NGF é producido polo timo e tamén por clons de células T CD4+, inducindo unha fervenza de maduración de células T durante a infección.^[5]

Ovulación

O NGF é abundante no plasma seminal. Estudos recentes atoparon que induce a ovulación nalgúns mamíferos, como en especies ovuladoras “inducidas” como as llamas. Sorprendentemente, atopouse que estes animais inducidos tamén ovulaban cando se usaba seme procedente de ovuladores regulares ou “espontáneos”, como as vacas. A súa importancia en humanos é descoñecida. Previamente era denominado factor indutor da ovulación (OIF) do seme antes de ser identificado como beta-NGF en 2012.^[6]

Amor romántico

Recentes estudos atoparon que a concentración de NGF no plasma sanguíneo é significativamente maior en individuos que tiveron unha relación romántica con outra persoa durante menos de 12 meses [227 (14) pg/ml], que naqueles que non tiveron relacións románticas [149 (12) pg/ml] ou que tiveron unha que durou máis de 12 meses [123 (10) pg/ml].^[7]

O NGF pode estimular indirectamente a expresión da hormona adrenocorticotropa (ACTH) no eixe hipotalámico-hipofisario-adrenal ao incrementar a secreción de vasopresina. A ACTH únese ao receptor MC₂ na zona fasciculada do córtex adrenal, e estimula a secreción da hormona do estrés cortisol.^[8] Este rápido incremento de cortisol no plasma sanguíneo pode inducir sentimentos de euforia, que poden explicar o "subidón" inicial que se sente ao namorarse.^[9] Os estudos mostran que a ACTH pode á súa vez estimular a secreción de NGF tanto no córtex cerebral coma no hipotálamo. É posible que esta interacción NGF-ACTH forme un ciclo repetitivo, mantendo o "sentimento do amor" durante un certo período de tempo. Como o NGF modula a plasticidade dos nervios, a neuroxénese e a formación de novos axóns, isto pode formar memorias permanentes asociando o ser amado co sentimento de amor durante o curso do ciclo. Porén, observouse que o cortisol, cuxa secreción está directamente regulada á alza pola ACTH, mostra efectos inhibitorios sobre a expresión do NGF no córtex cerebral.^[10] Isto pode ser a causa da deterioración final dos niveis de NGF despois de pasados 12 meses. Pode tamén explicar por que os niveis de NGF en plasma eran significativamente inferiores en individuos que mantiveron unha relación romántica de longa duración durante máis de 12 meses, que naqueles que non tiñan ningunha relación romántica.

Mecanismo de acción

O NGF únese con polo menos dúas clases de receptores: a receptor da tropomiosina quinase A (TrkA) e receptor do NGF de baixa afinidade (LNGFR/p75NTR). Ambos os dous están asociados con trastornos neurodexenerativos.

Cando o NGF se une ao receptor TrkA , impulsa a homodimerización do receptor, que á súa vez causa a autofosforilación do segmento tirosina quinase. Isto conduce á activación das vías de sinalización de PI 3-quinase, ras e PLC. Alternativamente, o receptor p75NTR pode formar un heterodímero con TrkA, que ten unha maior afinidade e especificidade polo NGF.

Os estudos suxiren que o NGF circula por todo o corpo polo plasma sanguíneo, e é importante para o mantemento global da homeostase.^[11]

Supervivencia de neuronas

A interacción da unión entre o NGF e o receptor TrkA facilita a dimerización do receptor e a fosforilación nun residuo de tirosina da cola citoplasmática por receptores Trk adxacentes.^[12] Os sitios de fosforilación do receptor Trk operan como sitios de atraque da proteína adaptadora Shc, que sofre fosforilación polo receptor TrkA.^[3] Unha vez a proteína adaptadora citoplásmica (Shc) é fosforilada pola cola citoplasmática do receptor, iníciase a supervivencia celular por medio de varias vías intracelulares.

Unha vía principal conduce á activación da serina/treonina quinase, Akt. Esta vía empeza co recrutamento polo complexo do receptor Trk dunha segunda proteína adaptadora chamada proteína 2 unida ao receptor do factor de crecemento (Grb2) xunto cunha proteína de atraque chamada GAB1.^[3] Seguidamente, é activada a fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K), o que ten como resultado a activación da Akt quinase.^[3] Os resultados do estudo mostraron que o bloqueo da actividade de PI3K ou de Akt causa a morte das neuronas simpáticas en cultivo, independentemente da presenza ou non de NGF.^[13] Porén, se a quinase está activa constitutivamente, as neuronas sobreviven mesmo sen NGF.^[13]

Unha segunda vía que contribúe á supervivencia da célula ocorre por activación da proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK) quinase. Nesta vía, o recrutamento dun factor de intercambio de nucleótido guanina polas proteinas adaptadora e de atraque leva á activación dunha proteína G asociada a membrana chamada Ras.^[3] O factor de intercambio de nucleótido guanina media a activación de Ras por medio do proceso de intercambio GDP-GTP. A actividade da proteína Ras fosforila varias proteínas, xunto coa serina/treonina quinase, Raf.^[3] Raf á súa vez activa a fervenza de MAPK para facilitar a activación da s6 ribosómica quinase (RSK) e a regulación da transcrición.^[3]

Tanto Akt coma RSK, compoñentes das vías PI3K-Akt e MAPK, respectivamente, actúan fosforilando o factor de transcrición da proteína que se liga ao elemento de resposta ao AMPc (CREB).^[3] A CREB fosforilada trasládase ao núcleo e media o incremento da expresión de proteínas antiapoptóticas,^[3] promovendo así a supervivencia celular mediada por NGF. Porén, en ausencia de NGF, a expresión de proteínas proapoptóticas increméntase cando a activación de factores de transcrición que promoven a morte, como c-Jun non son suprimidos polas antes mencionadas vías de supervivencia celular mediadas por NGF.^[3]

Historia

Rita Levi-Montalcini e Stanley Cohen descubriron o NGF na década de 1950 cando eran membros da facultade na Universidade de Washington en St Louis. Porén, o seu descubrimento, xunto co descubrimento doutras neurotrofinas, non foi amplamente recoñecido ata 1986, cando gañaron o Premio Nobel de Fisioloxía e Medicina.^[14][15][16]

Os estudos realizados en 1971 determinaron a estrutura primaria do NGF. Isto finalmente levou ao descubrimento do xene NGF.

O NGF é abondoso no plasma seminal. Recentes estudos atoparon que induce a ovulación nalgúns mamíferos.^[17]

Importancia clínica

O factor de crecemento nervioso impide ou reduce a dexeneración neuronal en animais modelo de doenzas neurodexenerativas e estes esperanzadores resultados en animais conduciron a facer ensaios clínicos en humanos.^[18] O NGF promove a rexeneración nerviosa periférica en ratas.^[19] A expresión de NGF increméntase en doenzas inflamatorias nas que suprime a inflamación.^[20] O NGF parece promover a reparación da mielina.^[21] Por tanto, o NGF pode ser útil para o tratamento da esclerose múltiple.^[22] O NGF podía tamén estar implicado en varios trastornos psiquiátricos, como a demencia, depresión, esquizofrenia, autismo, sindrome de Rett, anorexia nerviosa e bulimia.^[23]

A desregulación da sinalización de NGF tamén foi ligada coa enfermidade de Alzheimer.^{[24][25][26][27][28][29]} Comprobouse que as células do tecido conectivo sometidas a enxeñaría xenética para que sinteticen e segreguen o NGF e implantadas no cerebro anterior basal de pacientes bombeaba fóra moi fiablemente o NGF, o que aumentaba o tamaño celular e melloraba a súa capacidade de facer brotar novas fibras neurais. O tratamento tamén rescataba as células vulnerables, incluso se xa mostraban os signos característicos da patoloxía do alzhéimer. Nalgúns pacientes estes efectos beneficiosos perduraban case dez anos despois do tratamento. Mesmo os pacientes que morreron respondían positivamente á terapia. Incluso as células patolóxicas con acumulacións de proteínas no seu corpo celular e arredores estendían as súas fibras en dirección á fonte de NGF, mantiñan un tamaño saudable e activaban sinais prosupervivencia que estimulaban a súa resistencia ao estrés. Outros dous pacientes recibiron inxeccións de virus modificados que contiñan o xene NGF directamente no seu cerebro anterior basal. Isto permitiu que o xene se expresase durante máis tempo no cerebro.^[30][31]

As neurotrofinas, incluíndo o NGF, afectan moitas áreas do cerebro, como as áreas relacionadas coa síndrome de Rett, trastorno bipolar e enfermidade de Alzheimer. O estrés e/ou a ansiedade son xeralmente un factor precipitante nestes trastornos e afecta os niveis de NGF, o que orixina unha alteración do funcionamento cognitivo.

Este funcionamento cognitivo alterado pode verse en pacientes con esquizofrenia. No tratamento da esquizofrenia, os niveis de NGF están incrementados en pacientes que usan unha medicación antipsicótica atípica, pero non en pacientes que usan medicacións antipsicóticas típicas. Os pacientes que usan medicamentos atípicos xeralmente experimentan unha mellora no rendemento cognitivo comparada cos que usan antipsicóticos típicos. Ademais, estes maiores niveis de NGF derivadas do uso de medicacións antipsicóticas atípicas levan á redución dos síntomas negativos da esquizofrenia.^[32]

O NGF restaura a capacidade de aprender en ratas que se estaban recuperando do alcoholismo inducido.^[33]

A síndrome de Rett e o autismo a miúdo mostran signos similares en etapas temperás da vida, como o desenvolvemento máis lento e discapacidade intelectual. Un factor distintivo é que se atoparon baixos niveis de NGF no líquido cefalorraquídeo cerebral de nenos con síndrome de Rett comparados con nenos autistas, os cales tiñan niveis altos relativamene normais.^[34] As terapias farmacéuticas con actividade similar á do NGF poden ser efectivas no tratamento da síndrome de Rett, incluíndo un funcionamento motor e cortical mellor e un incremento da comunicación social.^[35]

A alteración da neuroplasticidade e os niveis alterados de neurotrofinas están implicados no trastorno bipolar. Atopouse que o NGF está globalmente diminuído nos pacientes de trastorno bipolar. Máis especificamente, nun estado maníaco o NGF é especialmente baixo. Isto conduce a un estado de ánimo elevado ou irritable cun incremento da enerxía e decrecemento da necesidade de durmir mentres se está no estado maníaco. Esta diminución de NGF pode servir como marcador biolóxico cando se avalía o estado actual dun paciente de trastorno bipolar.^[36] Cando os pacientes de trastorno bipolar eran tratados con litio, as súas concentracións de NGF incrementábanse no córtex frontal, cerebro anterior límbico, hipocampo, e amígdala.^[37]

En pacientes de alzhéimer atopouse un incremento de NGF cortical e subcortical. O alzhéimer é unha doenza neurodexenerativa que foi tamén asociada á desregulación da sinalización de NGF, o que causa a alteración do transporte retrógrado do NGF a certas áreas do cerebro. Esta alteración pode ser causada por unha produción atípica ou uso de receptores no cerebro.^[38] A estimulación dos receptores de NGF por medio da infusión de NGF incrementa o fluxo sanguíneo e a memoria episódica verbal. Estas melloras teñen unha maior duración que a doutros tratamentos para o alzhéimer.^[35]

Ademais, o NGF xoga un papel en varias enfermidades cardiovasculares, como a aterosclerose coronaria, obesidade, diabetes de tipo 2, e síndrome metabólica.^[39] Os niveis plasmáticos reducidos de NGF e BDNF foron asociados coas síndromes coronarias agudas e síndromes metabólicas.^[40][41]

O NGF tamén acelera a curación de feridas. Hai probas de que podía ser útil no tratamento de úlceras da pel e úlceras corneais.^[42]

Nalgunhas enfermidades xinecolóxicas, pénsase que un nivel elevado de prostaglandina E2 estimula a produción de NGF, o que contribúe á percepción da dor e un incremento da inflamación na endometriose.^[43]

Os anticorpos monoclonais contra o NGF foron utilizados en ensaios clínicos para modular a dor. Dous deles son Tanezumab e Fulranumab.

Miscelánea

O factor de crecemento nervioso pode contribuír ao incremento da lonxevidade e capacidade mental.^[44] A centenaria Rita Levi-Montalcini tomou unha solución diaria en forma de pingas oculares, e afirmou que o seu cerebro é máis activo agora do que o era hai catro décadas.^[44] En 2014, Sundaravadivel Balasubramanian e colegas na Universidade Médica de Carolina do Sur mosraron que o nivel de NGF é elevado en persoas que realizan unha soa sesión de ioga de 20 minutos na que se recita o canto om- e thirumoolar pranayama, cando se comparaban co grupo de control.^[45]

Interaccións

O factor de crecemento nervioso presenta interacciona con TrkA^[2][46][47] e p75NTR (LNGFR).^[2][46]

Suxeriuse recentemente que a expresión do NGF pode ser estimulado pola deshidroepiandrosterona (DHEA).^[48] A DHEA pode tamén actuar como un agonista de TrkA e de p75NTR e activa as vías do NGF, demonstrando actividades neurotróficas similares ás do NGF.^[49]

A hormona adrenocorticotropa (ACTH) pode tamén regular á alza a expresión do NGF no cerebro.^[50]