Huntingtina

A huntingtina (Htt) é unha proteína que nos humanos está codificada no xene HTT do cromosoma 4, tamén coñecido como xene IT15 (do inglés interesting transcript 15, transcrito interesante 15).^[1] A mutación do xene HTT é a causa da enfermidade de Huntington, e foi investigada por este papel e tamén pola súa implicación no almacenamento da memoria a longo prazo.^[2]

HTT
Estruturas dispoñibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB  Lista de códigos PDB 3IO6, 3IOU, 3LRH, 4FE8, 4FEB, 4FEC, 4FED, 2LD0, 2LD2, 3IO4, 3IOR, 3IOT, 3IOV, 3IOW, 4RAV
Identificadores
Nomenclatura	Outros nomes HTT, HD, IT15, huntingtina, LOMARS
Identificadores externos	OMIM: 613004 MGI: 96067 HomoloGene: 1593 EBI: HTT GeneCards: Xene HTT UniProt: HTT
Locus	Cr. 4 p16.3
Ontoloxía Xénica Referencias: AmiGO / QuickGO
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies	Humano Rato
Entrez	3064 15194
Ensembl	Véxase HS Véxase MM
UniProt	P42858 n/a
RefSeq (ARNm)	NM_002111 NM_010414
RefSeq (proteína) NCBI	NP_002102 NP:034544
Localización (UCSC)	Cr. 4: 3.04 – 3.24 Mb Cr. 5: 34.92 – 35.07 Mb
PubMed (Busca)	3064 15194

A proteína ten unha estrutura variable, xa que os moitos polimorfismos do xene poden orixinar a presenza dun número variable de residuos de glutamina na proteína. Na forma de tipo silvestre ou salvaxe (normal), o locus polimórfico contén de 6 a 35 residuos de glutamina. Porén, en individuos afectados pola enfermidade de Huntington (un trastorno xenético autosómico dominante), o locus polimórfico contén máis de 36 residuos de glutamina (a lonxitude repetida máis grande da que se informou era duns 250).^[3] O nome co que se designa a proteína e o xene deriva desta enfermidade; previamente, adoitaba usarse a denominación IT15.

A masa da proteína huntingtina depende en gran medida do número de residuos de glutamina que teña; a masa predita é duns 350 kDa. Acéptase xeralmente que a huntingtina normal ten 3144 aminoácidos. A función exacta desta proteína non se coñece, pero exerce un importante papel nas células nerviosas. Dentro das células, a huntingtina pode talvez estar implicada na sinalización, transporte de materiais, unión a proteínas e outras estruturas e na protección contra a apoptose, unha forma de morte celular programada, pero non é seguro. A proteína huntingtina é necesaria para o desenvolvemento normal antes do nacemento.^[4] Exprésase en moitos tecidos do corpo, pero os maiores niveis de expresión obsérvanse no encéfalo.

Xene

O extremo 5' do xene HTT contén o codón citosina-adenina-guanina (CAG), que codifica o aminoácido glutamina, que está repetido moitas veces. Esta rexión cháamase repetición trinucleótido. A repetición CAG usual aparece entre 7 e 35 veces.

O xene HTT está localizado no brazo curto (p) do cromosoma 4 humano na posición 16.3, desde o par de bases 3.074.510 ao 3.243.960.^[5]

Proteína

Función

A función da huntingtina (Htt) non se comprende ben pero está implicada no transporte axonal.^[6] A huntingtina é esencial para o desenvolvemento, e a súa ausencia é letal en ratos.^[4] A proteína non ten homoloxía de secuencias con outras proteínas e exprésase intensamente nas neuronas e testículos de humanos e roedores.^[7] A huntingtina regula á alza a expresión do factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF) a nivel de transcrición, pero o mecanismo polo cal a huntingtina regula a expresión xénica non foi determinado.^[8] En estudos de inmunohistoquímica, microscopia electrónica e fraccionamento subcelular desta molécula atopouse que a huntingtina está principalmente asociada a vesículas e microtúbulos.^[9][10] Isto parece indicar un papel funcional no ancoramento citoesquelético ou transporte de mitocondrias. A proteína Htt intervén no tráfico de vesículas. xa que interacciona con HIP1, unha proteína que se une á clatrina, para mediar a endocitose, o paso de materiais cara ao interior da célula.^[11][12] A huntingtina tamén ten unha función no establecemento da polaridade epitelial pola súa interacción con RAB11A.^[13]

Interaccións

A huntingtina interacciona directamente con polo menos outras 19 proteínas, das cales se utilizan seis para a transcrición, catro para o transporte, tres para a sinalización celular e outras seis teñen unha función descoñecida (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 e CGI-125).^[14] Atopáronse en total unhas 100 proteínas interaccionantes, como a proteína asociada á huntingtina 1 (HAP1) e a proteína que interacciona coa huntingtina 1 (HIP1), estas atopábanse usando cribado de dous híbridos e confirmábanse usando inmunoprecipitación.^[15][16]

Proteína interaccionante	Dependencia de lonxitude PolyQ	Función
α-Adaptina C/HYPJ	Si	Endocitose
Akt/PKB	Non	Quinase
CBP	Si	Coactivador transcricional con actividade de acetiltransferase
CA150	Non	Activador transcricional
CIP4	Si	Transdución de sinais dependente de cdc42
CtBP	Si	Factor de transcrición
FIP2	Descoñecido	Morfoxénese celular
Grb2[17]	Descoñecido	Proteína que se une ao receptor do factor de crecemento
HAP1	Si	Tráfico de membrana
HAP40 (F8A1, F8A2, F8A3)	Descoñecido	Descoñecida
HIP1	Si	Endocitose, proapoptótica
HIP14/HYP-H	Si	Tráfico, endocitose
N-CoR	Si	Correpresor do receptor nuclear
NF-κB	Descoñecido	Factor de transcrición
p53[18]	Non	Factor de transcrición
PACSIN1[19]	Si	Endocitose, citoesqueleto de actina
DLG4 (PSD-95)	Si	Densidade postsináptica 95
RASA1 (RasGAP)[17]	Descoñecido	Proteína activadora da GTPase Ras
SH3GL3[20]	Si	Endocitose
SIN3A	Si	Represor transcricional
Sp1[21]	Si	Factor de transcrición

A huntingtina presenta interaccións con:

• HIP2,^[22]
• MAP3K10,^[23]
• OPTN,^[24]
• PRPF40A,^[25]
• SETD2,^[25]
• TRIP10,^[26]
• ZDHHC17.^[25][27]

Disfunción mitocondrial

A huntingtina é unha proteína de armazón ou scaffolding no complexo de resposta aos danos oxidativos no ADN ATM. A huntingtina mutante (mHtt) ten un papel clave na disfunción mitocondrial afectando a inhibición do transporte de electróns mitocondrial, xerando maiores niveis de especies reactivas do oxíxeno e incrementando o estrés oxidativo.^[28][29] A promoción de danos oxidativos ao ADN pode contribuír á patoloxía da enfermidade de Huntington.^[30]

Importancia clínica

Artigo principal: Enfermidade de Huntington.

Clasificación da repetición trinucleótido e status da enfermidade resultante, que depende do número de repeticións CAG^[31]

Número de repeticións	Clasificación	Status da enfermidade
<26	Normal	Non afectado
27–35	Intermedia	Non afectado
36–40	Penetrancia reducida	+/- Afectado
>40	Penetrancia completa	Afectado

A enfermidade de Huntington é causada por unha forma mutada do xene da huntingtina, na que hai excesivas repeticións CAG (máis de 36) que resultan na formación dunha proteína inestable.^[31] Este número aumentado de repeticións leva á produción dunha proteína huntingtina que contén un tracto de poliglutamina anormalmente longo na rexión N-terminal. Isto fai que se trate dun exemplo dunha clase de trastornos neurodexenerativos chamados trastornos de repetición de trinucleótidos ou trastornos de poliglutamina. A secuencia clave que se encontra na enfermidade de Huntington é unha expansión da repetición trinucleótido de residuos de glutamina que empeza no aminoácido 18º. Nos individuos non afectados esta contén entre 9 e 35 residuos de glutamina sen ningún efecto adverso.^[1] Porén, ter 36 ou máis residuos produce unha forma mutante errónea da (mHtt). Obsérvase unha penetrancia reducida cando o número de residuos é de 36–39.^[32]

Os encimas da célula adoitan cortar esta proteína alongada en fragmentos. Os fragmentos da proteína forman agrupacións anormais, coñecidos como inclusións neuronais intranucleares (NIIs), dentro das células nerviosas, e poden atraer outras proteínas normais ás agrupacións. A presenza característica destas agrupacións en pacientes pensábase inicialmente que contribuía ao desenvolvemento da enfermidade de Huntington.^[33] Porén, investigacións posteriores cuestionaron o papel das inclusións (agrupacións) ao mostraren que a presenza de NIIs visibles ampliaba a vida das neuronas e actuaba para reducir a huntingtina mutante intracelular en neuronas veciñas.^[34] Un factor que produce confusión é que se recoñece agora que a proteína mutante forma diferentes tipos de agregados, incluíndo depósitos de proteína que son demasiado pequenos para ser recoñecidos como depósitos visibles nos estudos antes mencionados.^[35] A probabilidade de morte neuronal segue sendo difícil de predicir. Posiblemente, son importantes moitos factores, como: (1) a lonxitude das repeticións CAG no xene da huntingtina e (2) a exposición da neurona á proteína mutante intracelular difusa. Os NIIs (agrupamentos da proteína) poden ser útiles como mecanismos de copia (e non simplemente como un mecanismo patoxénico) para deteren a morte neuronal ao diminuíren a cantidade de huntingtina difusa.^[36] Este proceso é especialmente probable que ocorra principalmente no striatum (unha parte do cerebro que coordina os movementos), e no córtex frontal (unha parte do cerebro que controla o pensamento e as emocións).

As persoas que teñen de 36 a 40 repeticións CAG poden desenvolver ou non os signos e síntomas da enfermidade Huntington, mentres que as persoas con máis de 40 repeticións desenvolven o trastorno se viven un tempo de vida normal. Cando teñen máis de 60 repeticións CAG, as persoas desenvolven unha forma grave da enfermidade coñecida como enfermidade de Huntington xuvenil. Polo tanto, o número de repeticións CAG (a secuencia que codifica o aminoácido glutamina) inflúe na idade en que comeza a manifestarse a doenza. Non se diagnosticou ningún caso de enfermidade de Huntington cun reconto de menos de 36 repeticións.^[32]

Como o xene alterado pasa dunha xeración a outra, o tamaño da expansión das repeticións CAG pode cambiar; o que a miúdo incrementa o seu tamaño, especialmente cando se herda do pai. Nunca se informou de que as persoas con de 28 a 35 repeticións CAG desenvolvan a enfermidade, mais os seus fillos teñen o risco de padecela se as repeticións se incrementan.