LIG4

O LIG4 é un xene humano situado no cromosoma 13 que codifica a proteína ADN ligase IV (tamén chamada LIG4 ou Lig4).^[1]

PDB 1ik9
LIG4
Identificadores
Símbolo	LIG4
Símbolos alt.	LIG4S, DNA ligase 4
Entrez	3981
PDB	PDB [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1IK9 1IK9, PDB 2E2W, PDB 3II6, PDB 3VNN, PDB 3W1B, PDB 3W1G, PDB 3W5O, PDB 4HTO, PDB 4HTP PDB 1IK9, PDB 2E2W, PDB 3II6, PDB 3VNN, PDB 3W1B, PDB 3W1G, PDB 3W5O, PDB 4HTO, PDB 4HTP]
RefSeq	NP_001091738.1
UniProt	P49917
Outros datos
Locus	Cr. 13 :(108.21 – 108.22 Mb)

Función

A proteína codificada por este xene é unha ADN ligase dependente de ATP que une as roturas de dobre febra durante o proceso de reparación por unión de extremos non homólogos. Tamén é esencial para a recombinación V(D)J. A Lig4 forma un complexo con XRCC4, e despois interacciona coa proteína quinase dependente do ADN (DNA-PK) e XLF/Cernunnos, que son tamén necesarias para a NHEJ. Resolveuse a estrutura cristalina do complexo Lig4/XRCC4.^[2] Os defectos no xene LIG4 son a causa da síndrome LIG4. O homólogo en lévedos de Lig4 é Dnl4.

Síndrome LIG4

En humanos, a deficiencia de ADN ligase 4 ten como resultado unha condicións clínica chamada síndrome LIG4. Esta síndrome está caracterizada por sensibilidade á radiación celular, retardo do crecemento e do desenvolvemento, microcefalia, dismorfismos faciais, incremento da disposición a padecer leucemia, graos variables de inmunodeficiencia e redución do número de células sanguíneas.^[3][4]

Envellecemento por causa das células nai hematopoéticas

A acumulación de danos no ADN orixina o esgotamento de células nai e considérase un importante aspecto no envellecemento.^[5][6] A deficiencia de Lig4 en células nai pluripotentes altera a unión de extremos non homólogos (NHEJ) e causa a acumulación de roturas de dobre febra no ADN e potencia a apoptose.^[4] A deficiencia de Lig4 en ratos causa unha perda progresiva de células nai hematopoéticas e de celularidade na medula ósea durante o envellecemento.^[7] A sensibilidade das células nai hematopoéticas á deficiencia de Lig4 suxire que a NHEJ mediada por Lig4 é un determinante clave da capacidade das células nai de manterse co tempo fronte aos estreses fisiolóxicos.^[4][7]

Interaccións

A Lig4 presenta interaccións con XRCC4 por medio do seu dominio BRCT.^[2][8] Esta interacción estabiliza a proteína Lig4 nas células; as células que son deficientes en XRCC4, como as células XR-1, teñen niveis reducidos de Lig4.^[9]

Mecanismo

A proteína Lig4 é unha ADN ligase dependente do ATP. A Lig4 usa o ATP para adenilarse a si mesma e despois transfire o grupo AMP ao fosfato 5' dun extremo do ADN. Prodúcese un ataque nucleofílico polo grupo hidroxilo 3' dun segundo extremo do ADN e libera o AMP e orixina o produto de ligazón. A adenilación de Lig4 é estimulada por XRCC4 e o XLF.^[10]