Proteína de choque térmico

As proteínas de choque térmico ou proteínas de shock térmico (HSP polas siglas en inglés de Heat shock protein) son unha clase de proteínas relacionadas funcionalmente que interveñen no pregamento e despregamento doutras proteínas. A súa expresión increméntase cando as células se expoñen a elevadas temperaturas ou outros estreses.^[1] Este incremento na súa expresión está regulado transcricionalmente. A drástica regulación á alza das proteínas de choque térmico é unha parte fundamental da resposta ao choque térmico e é inducida principalmente polo factor de choque térmico (HSF).^[2] As proteínas de choque térmico encóntranse virtualmente en todos os organismos vivos, desde bacterias a mamíferos como os humanos.

As proteínas de choque térmico noméanse de acordo co seu peso molecular. Por exemplo, Hsp60, Hsp70 e Hsp90 (que son as proteínas de choque térmico máis estudadas) refírense a familias de proteínas de choque térmico con tamaños da orde de 60, 70, e 90 kDa, respectivamente.^[3] A pequena proteína de 8 kDa ubiquitina, que marca a outras proteínas para a degradación, tamén ten características de proteína de choque térmico.^[4]

Descubrimento

Sábese que o endurecemento por calor rápido pode orixinarse por unha breve exposición das células a altas temperaturas subletais, que á súa vez son unha protección para subseguintes aumentos de temperatura maiores. En 1962, Ritossa informou que a calor e o desacoplador metabólico 2,4-dinitrofenol inducían un patrón característico de formación de puffs nos cromosomas politénicos en Drosophila.^[5][6] Este descubrimento levou finalmente á identificación das proteínas de choque térmico (HSP) ou proteínas do estrés, cuxa expresión estaba asociada coa formación destes puffs cromosómicos. Do incremento da síntese de proteínas seleccionadas en células de Drosophila despois do estrés como as de choque térmico xe se informou en 1974.^[7]

Mediada a década de 1980, os investigadores recoñeceron que moitas proteínas de choque térmico funcionaban como chaperonas moleculares e xogaban un papel crítico no pregamento de proteínas, no tráfico intracelular de proteínas e na reacción con proteínas desnaturalizadas pola calor e outros estreses. Por tanto, o estudo das proteínas do estrés experimentou un crecemento exponencial.

Funcións

Regulación á alza no estrés

A produción de altos niveis de proteínas de choque térmico pode tamén desencadearse pola exposición a diferentes tipos de condicións estresantes ambientais, como a infección, inflamación, exercicio, exposición das células ás toxinas (etanol, arsénico, metais traza, e luz ultravioleta, entre moitos outros), inanición, hipoxia (privación de osíxeno), deficiencia de nitróxeno (en plantas), ou falta de auga. Como consecuencia, as proteínas de choque térmico tamén se denominan proteínas do estrés e a súa regulación á alza descríbese ás veces máis xeralmente como parte da resposta ao estrés.^[8]

En bacterias determinouse o mecanismo polo cal o choque térmico (ou outros estreses ambientais) activan o factor de choque térmico. Durante o estrés térmico as proteínas da membrana externa (OMPs) non se pregan e non poden inserirse correctamente na membrana externa. Acumúlanse no espazo periplásmico. Estas proteínas detéctaas a protease de membrana DegS, que pasa o sinal a través da membrana ao factor de transcrición sigmaE.^[9] Porén, algúns estudos suxiren que un incremento de proteínas danadas ou anormais é o que fai que as proteínas de choque térmico se poñan en acción.

Algunhas proteínas de choque térmico bacterianas regúlanse á alza por un mecanismo que implica a actuación dos chamados termómetros de ARN como o termómetro FourU, o elemento ROSE (Repression Of heat Shock gene Expression) e o elemento cis-regulatorio Hsp90.^[10]

Función como chaperonas

As proteínas de choque térmico funcionan como chaperonas intracelulares para outras proteínas. Xogan un importante papel nas interaccións proteína-proteína como o pregamento e a axuda no establecemento da conformación axeitada da proteína (forma) e a prevención de agregacións proteicas indesexadas. Ao axudaren a estabilizar as proteínas parcialmente despregadas, as proteínas de choque térmico colaboran no transporte de proteínas a través de membranas dentro da célula.^[11][12]

Algúns membros da familia das proteínas de choque térmico exprésanse a niveis baixos ou moderados en todos os organismos debido ao seu papel esencial no mantemento das proteínas.

Mantemento

As proteínas de choque térmico tamén aparecen baixo condicións non estresantes, simplemente ao "monitorizaren" (vixían e controlan) as outras proteínas da célula. Algúns exemplos do seu papel como "monitores" son que transportan as proteínas vellas ao proteasoma para a súa reciclaxe, e que axudan a que as proteínas acabadas de sintetizar se preguen axeitadamente.

Estas actividades son parte do sistema de reparación propio da célula, chamado "resposta ao estrés celular" ou "resposta ao choque térmico".

Cardiovascular

As proteínas de choque térmico parecen ter un significativo papel cardiovascular. Informouse de que a Hsp90, Hsp84, Hsp70, Hsp27, Hsp20, e alfa B cristalina teñen papeis cardiovasculares.^[13]

A Hsp90 únese tanto ao encima óxido nítrico sintase endotelial coma á guanilato ciclase soluble, que á súa vez están implicados na relaxación vascular.^[14]

Unha quinase que actúa na vía de sinalización celular do óxido nítrico chamada proteína quinase G, fosforila a unha pequena proteína de choque térmico, a Hsp20. A fosforilación da Hsp20 correlaciónase ben coa relaxación do músculo liso e é unha fosfoproteína importante implicada no proceso.^[15] A Hsp20 parece que é importante no desenvolvemento do fenotipo do músculo liso durante o desenvolvemento. A Hsp20 tamén desempeña un papel significativo para impedir a agregación das plaquetas, a función dos miocitos cardíacos e na prevención da apoptose despois dun dano isquémico, e na función do músculo esquelético e da resposta á insulina do músculo.^[16]

A Hsp27 é unha fosfoproteína maior durante a contracción muscular. A Hsp27 funciona na migración do músculo liso e parece desempeñar un papel integral.^[17]

Inmunidade

As proteínas de choque térmico extracelulares e unidas a membranas, especialmente a Hsp70 están implicadas na unión de antíxenos e colaboran na súa presentación ao sistema inmunitario.^[18]

Importancia clínica

O factor de choque térmico 1 (HSF1) é un factor de transcrición que está implicado na regulación á alza da expresión da proteína Hsp70.^[19] Recentemente descubriuse que o HSF1 é un modificador multifacético poderoso da carcinoxénese. Os ratos knockout HSF1 mostran unha diminución significativa da incidencia de tumores de pel despois de aplicacións tópicas do mutáxeno DMBA (7,12-dimetilbenzantraceno).^[20]

Aplicacións

Adxuvante da vacina contra o cancro

Polo seu papel na presentación de antíxenos,^[18] as proteínas de choque térmico son útiles como adxvantes inmunolóxicos para impulsar a resposta a unha vacina.^[21] Ademais, algúns investigadores especulan que as proteínas de choque térmico poden estar implicadas na unión de fragmentos de proteínas de células mortas malignas e presentalas ao sistema inmunitario.^[22] Xa que logo, as proteínas de choque térmico poden ser útiles para incrementar a efectividade das vacinas contra o cancro.^[18][23]

Terapéutica anticancro

As proteínas de choque térmico intracelulares presentan unha alta expresión nas células cancerosas e son esenciais para a supervivencia destes tipos de células. Por tanto, pequenas moléculas inhibidoras de HSPs, especialmente de Hsp90 están mostrándose prometedoras como axentes anticancerosos.^[24] O potente inhibidor de Hsp90 17-AAG está actualmente en ensaio clínico para o tratamento de varios tipos de cancro.^[25] A HSPgp96 tamén é prometedora para tratamentos anticancro e está actualmente en ensaios clínicos contra o cancro de pulmón de células non pequenas.^[26]

Agricultura

Estase tamén a investigar o papel das proteínas de choque térmico en conferir tolerancia ao estrés a plantas hibridadas, coa esperanza de mellorar as condicións creadas pola seca e a pobreza do chan na agricultura.^[27]

Clasificación

As principais proteínas de choque térmico que teñen actividade de chaperona pertencen a cinco clases conservadas: HSP33, HSP60, HSP70, HSP90, HSP100, e as proteínas de choque térmico pequenas (sHSPs).^[7]

Masa molecular aproximada (kDa)	Proteínas procarióticas	Proteínas eucarióticas	Función
10 kDa	GroES	Hsp10
20-30 kDa	GrpE	O grupo HspB. Once membros nos mamíferos entre os que están Hsp27, HSPB6 ou HspB1 [28]
40 kDa	DnaJ	Hsp40	Cofactor de Hsp70
60 kDa	GroEL, antíxeno de 60kDa	Hsp60	Implicado no pregamento de proteínas despois da súa importación postraducional ás mitocondrias/cloroplastos
70 kDa	DnaK	O grupo HspA como Hsp71, Hsp70, Hsp72, Grp78 (BiP), Hsx70 encóntrase só en primates	Pregamento e despregamento de proteínas, proporciona termotolerancia á célula nas exposicións ao estrés térmico. Tamén impide o pregamento de proteínas durante a importación postraducional ás mitocondrias/cloroplastos.
90 kDa	HtpG, C62.5	O grupo HspC que inclúe Hsp90 e Grp94	Mantemento dos receptores de esteroides e factores de trancrición
100 kDa	ClpB, ClpA, ClpX	Hsp104, Hsp110	Tolerancia a temperaturas extremas

Aínda que os membros máis importantes de cada familia están tabulados aquí, debe terse en conta que algunhas especies poden expresar outras chaperonas, cochaperonas, e proteínas de choque térmico non listadas. Ademais, moitas destas proteínas poden ter múltiples variantes de splicing (Hsp90α e Hsp90β, por exemplo) ou conflitos de nomenclatura (Hsp72 chámase tamén ás veces Hsp70).