Protocadherina

As protocadherinas (Pcdhs) son unhas proteínas que constitúen o maior subgrupo nos mamíferos da superfamilia das cadherinas de proteínas de adhesión celular homofílicas.^[1] Foron descubertas polo grupo de Shintaro Suzuki ao utilizar a PCR para atopar novos membros da familia das cadherinas. Os fragmentos de PCR que correspondían ás protocadherinas atopáronse en especies de vertebrados e invertebrados.^[2] Esta prevalencia nunha ampla variedade de especies suxire que estes fragmentos formaban parte dunha antiga cadherina, polo que se lles chamou "protocadherinas", é dicir, as "primeiras cadherinas", aínda que dos aproximadamente 70 xenes de protocadherinas identificados nos xenomas de mamíferos, uns 50 están localizados en agrupacións (clusters) de xenes fortemente ligados no mesmo cromosoma, e este tipo de organización e xenes pode só atoparse en vertebrados.^[3]

En mamíferos, definíronse dous tipos de xenes de protocadherinas: as protocadherinas non agrupadas que están distribuídas por todo o xenoma; e as protocadherinas agrupadas organizadas en tres agrupamentos de xenes designadas como α, β, e γ, que no xenoma do rato comprenden, respectivamente 14, 22 e 22, exóns variables grandes dispostos en tándem. Cada exón transcríbese desde o seu propio promotor e codifica as seguintes porcións: un dominio extracelular completo; un dominio transmembrana; e un dominio intracelular variable e curto da proteína protocadherina correspondente, que se diferencia do dominio intracelular de cadherina debido á falta de adhesión ao citoesqueleto por medio de cateninas (ver figura).^[4]

Ademais, estes xenes de protocadherinas agrupados exprésanse predominantemente no sistema nervioso en desenvolvemento,^[2] e como en cada neurona se expresan diferencialmente distintos conxuntos de xenes de protocadherinas, pode orixinarse unha vasta diversidade delas na superficie celular debido a esta expresión combinatoria.^[4] Isto levou a que se propuxese que as protocadherinas proporcionan un código de enderezo sináptico para a conectividade neuronal ou unha especie de código de barras dunha soa célula para o auto-recoñecemento/auto-evitación similar ao que teñen as proteínas DSCAM en invertebrados. Aínda que as DSCAMs de vertebrados carecen da diversidade que presentan as de invertebrados, a transcrición selectiva de isoformas de protocadherinas individuais pode conseguirse pola elección de promotor seguida dun cis-splicing alternativo do pre-ARNm, incrementando así o número de posibles combinacións.

Organización xeral de diferentes tipos de cadherinas que mostran as características únicas das protocadherinas: O dominio extracelular é máis longo e o dominio intracelular carece de ligazón ao citoesqueleto.

Interaccións homofílicas e sinalización intracelular

As proteínas protocadherinas con xenes agrupados detéctanse polo soma neuronal, as dendritas e os axóns e obsérvanse nas sinapses e conos de crecemento das neuronas.^{[5][6][7][8][9]} Igual que as cadherinas clásicas, os membros da familia das protocadherinas tamén median a adhesión célula-célula en ensaios baseados en células^[10][11][12] e a maioría delas están implicadas en trans-interaccións homofílicas,^[13] Schreiner e Weiner ^[13] atoparon que as protocadherinas α e γ poden formar complexos multiméricos. Como as tres clases de protocadherinas poden estar implicadas na multimerización de isoformas de protocadherinas expresadas aleatoriamente, entón as neuronas poderían producir un gran número de unidades de interacción homofílicas distintas, amplificando significativamente a diversidade da superficie celular a máis da que habería coa soa expresión aleatoria dos xenes. En canto ao dominio citoplasmático, as tres clases de proteínas protocadherinas agrupadas son diferentes, pero están estritamente conservadas na evolución dos vertebrados, o que suxire unha función celular conservada.^[4] Isto é corroborado polo estudo dun gran número doutras proteínas interaccionantes como as fosfatases, quinases, moléculas de adhesión e proteínas sinápticas.^[14] Ademais, as protocadherinas son procesadas proteoliticamente polo complexo da γ-secretase,^[15][16] que libera fragmentos solubles intracelulares no citoplasma, que poderían ter unha ampla variedade de funcións como actuaren localmente no citoplasma e/ou mesmo regularen a expresión xénica de xeito similar a outras proteínas da superficie celular como Notch e a N-cadherina. Como estas moléculas están implicadas en tantos procesos do desenvolvemento, como a guía dos axóns e a arborización das dendritas, as mutacións nos xenes das protocadherinas e na súa expresión poden xogar un papel na Down e na de Rett e tamén na síndrome X fráxil,^[17] esquizofrenia,^[18] e doenzas neurodexenerativas.^[19]