Quinase Xano

As quinases Xano (abreviadas como JAK, do inglés Janus kinase) forman unha familia de tirosina quinases non receptoras intracelulares, que transducen sinais mediadas por citocinas por medio da vía JAK-STAT. Inicialmente déraselle o nome, en inglés, de "just another kinase" 1 e 2, é dicir, "simplemente outra quinase" (xa que eran simplemente dúas de entre un gran número de descubrimentos de quinases realizados nun cribado baseado na PCR),^[1] pero foron finalmente publicadas co nome "Janus kinase" (quinase Xano). Este nome deriva do deus latino Xano, deus de dúas caras dos principios e os finais e a dualidade, porque as JAKs posúen dous dominios case idénticos para a transferencia de fosfatos. Un dominio presenta actividade quinase, mentres que o outro regula negativamente a actividade quinase do primeiro.

Familia

Esquema de vías de transdución de sinais implicadas na apoptose.

Os catro membros da familia JAK son:

• Quinase Xano 1 (JAK1)
• Quinase Xano 2 (JAK2)
• Quinase Xano 3 (JAK3)
• Tirosina quinase 2 (TYK2)

Os ratos transxénicos que non expresan JAK1 teñen respostas defectuosas a algunhas citocinas, como o interferón-gamma.^[2] JAK1 e JAK2 están implicados na sinalización por interferón de tipo II (interferón-gamma), mentres que JAK1 e TYK2 intrveñen na sinalización por interferón de tipo I. Os ratos que non expresan TYK2 teñen un funcionamento defectuoso das células asasinas naturais.^[3]

Funcións

O sistema JAK-STAT consta de tres compoñentes principais: (1) un receptor (verde), que penetra na membrana plasmática, (2) quinase Xano (JAK) (amarela), que está unida ao receptor, e (3) Transdutor de Sinais e Activador da Transcrición (STAT) (azul), que transporta o sinal ao núcleo e ao ADN. Os puntos vermellos son fosfatos. Despois da unión de citocinas ao receptor, a JAK engade un fosfato (fosforila) ao receptor. Isto atrae as proteínas STAT, que son tamén fosforiladas e únense entre si, formando un par (dímero). O dímero trasládase ao núcleo, únese ao ADN e causa a transcrición de xenes. Os enzimas que engaden grupos fosfato denomínanse proteína quinases.

Como os membros das familias de receptores de citocinas de tipo I e tipo II non posúen actividade catalítica de quinase, dependen da familia de JAK de tirosina quinases para fosforilar e activar proteínas de augas abaixo implicadas nas súas vías de transdución de sinais. Os receptores son polipéptidos apareados, que mostran dous dominios de transdución de sinais intracelulares.

As JAKs asócianse cunha rexión rica en prolina en cada dominio intracelular que está adxacente á membrana plasmática e denomínase resxión box1/box2. Despois de que o receptor se asocia cos seus respectivos citocina/ligando, sofre un cambio conformacional, colocando as dúas JAKs dabondo próximas como para fosforilarse mutuamente. A autofosforilación das JAK induce un cambio conformacional nas propias proteínas, que permite que transduzan o sinal intracelular ao fosforilar e activar factores de transcrición chamados STATs (do inglés Signal Transducer and Activator of Transcription ou Signal Transduction And Transcription).^[4] As STATs activadas disócianse do receptor e forman dímeros antes de traslocarse ao núcleo da célula, onde regulan a transcrición de xenes seleccionados.

Algúns exemplos de moléculas que usan a vía de sinalización JAK/STAT son o factor estimulante de colonias, prolactina, hormona do crecemento e moitas citocinas.

Importancia clínica

Están desenvolvendo inhibidores de JAK para o tratamento da psoríase, artrite reumatoide, policitemia vera, alopecia, trombocitemia esencial, colite ulcerativa, metaplasia mieloide con mielofibrose e vitiligo.^[5][6] Exemplos son o tofacitinib e o filgotinib (GLPG0634), este último está actualmente baixo desenvolvemento pola compañía belga Galapagos.^[7]

En 2014 descubriuse que os inhibidores de JAK oral, administrados oralmente, podían restaurar o crecemento do pelo nalgúns individuos aos que se lles aplicaron na pel, promocionando de forma efectiva o crecemento do cabelo.^[8]

Estrutura

Estrutura de dominios das quinases Xano, JH = domino de homoloxía JAK

As JAKs van de 120 a 140 kDa de masa e teñen sete rexións definidas de homoloxía chamadas dominios de homoloxía Janus 1 ao 7 (JH1-7). O JH1 é o dominio quinase importante para a actividadeenzimática das JAK e contén características típicas dunha tirosina quinase, como as tirosinas conservadas necesarias para a activación de JAK (por exemplo, Y1038/Y1039 en JAK1, Y1007/Y1008 en JAK2, Y980/Y981 en JAK3 e Y1054/Y1055 en Tyk2). A fosforilación destas tirosinas duais causa cambios conformacionais na proteína JAK para facilitar a unión do substrato. O JH2 é un "dominio pseudoquinase", un dominio estruturalmente similar a unha tirosina quinase e esencial para unha actividade quinase normal, aínda que se cre que carece de actividade encimática. Este dominio pode estar implicado na regulación da actividade de JH1, e foi probablemente unha duplicación do dominio JH1, que sufriu unha mutación post-duplicación. Os dominios JH3-JH4 das JAKs comparten homoloxía cos dominios homoloxía Src-2 (SH2). O extremo amino terminal (NH₂) (JH4-JH7) das Jaks denomínase dominio FERM (abreviación de banda 4.1 ezrina, radixina e moesina); este dominio tamén se encontra na familia da quinase de adhesión focal (FAK) e está implicado na asociación das JAKs con receptores de citocinas ou outras quinases.^[4]