Jalur persinyalan Notch

Jalur pensinyalan Notch adalah sistem pensinyalan sel yang sangat lestari yang ada pada sebagian besar hewan.^[1] Mamalia memiliki empat reseptor Notch yang berbeda yaitu NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, dan NOTCH4.^[2] Reseptor Notch adalah protein reseptor transmembran tunggal. Reseptor merupakan hetero-oligomer yang terdiri dari bagian ekstraseluler yang besar, yang berasosiasi dalam interaksi non-kovalen yang bergantung pada kalsium dengan bagian yang lebih kecil dari protein notch yang terdiri dari wilayah ekstraseluler pendek, satu transmembran, dan wilayah intraseluler kecil.^[3]

Pensinyalan Notch mendorong pensinyalan proliferatif selama neurogenesis, dan aktivitasnya dihambat oleh Numb untuk mempromosikan diferensiasi saraf. Jalur ini memainkan peran utama dalam regulasi perkembangan embrio.

Penemuan

Pada 1914, John S. Dexter memperhatikan munculnya takik pada sayap lalat buah Drosophila melanogaster. Alel gen diidentifikasi pada 1917 oleh ahli biologi evolusioner Amerika Thomas Hunt Morgan. ^{[4] [5]} Analisis molekuler dan pengurutannya dilakukan secara independen pada 1980-an oleh Spyros Artavanis-Tsakonas dan Michael W. Young.^{[6] [7]} Alel dari dua gen C. elegans Notch diidentifikasi berdasarkan fenotipe perkembangan: lin-12 ^[8] dan glp-1.^{[9] [10]} Kloning dan urutan parsial lin-12 dilaporkan bersamaan dengan Drosophila Notch oleh Iva Greenwald.^[11]

Mekanisme aksi

Protein Notch membentang di membran sel, dengan sebagian di dalam dan sebagian di luar. Protein ligan yang mengikat domain ekstraseluler menginduksi pembelahan proteolitik dan pelepasan domain intraseluler, yang memasuki inti sel untuk memodifikasi ekspresi gen.^[12]

Model pembelahan pertama kali diusulkan pada 1993 berdasarkan penelitian yang dilakukan dengan Drosophila Notch dan C. elegans lin-12, ^{[13] [14]} diinformasikan oleh mutasi onkogenik pertama yang mempengaruhi gen Notch manusia. ^[15] Bukti yang meyakinkan untuk model ini diberikan pada 1998 oleh analisis in vivo di Drosophila oleh Gary Struhl ^[16] dan dalam kultur sel oleh Raphael Kopan.^[17] Meskipun model ini pada awalnya diperdebatkan, ^[18] bukti yang mendukung model tersebut tidak dapat disangkal pada 2001.^{[19] [20]}

Reseptor ini biasanya dipicu melalui kontak langsung sel-ke-sel, di mana protein transmembran dari sel-sel yang bersentuhan langsung membentuk ligan yang mengikat reseptor notch. Pengikatan Notch memungkinkan kelompok sel untuk mengatur diri mereka sendiri sedemikian rupa sehingga, jika satu sel mengekspresikan sifat yang diberikan, hal ini dapat dimatikan pada sel tetangga oleh sinyal notch antar sel. Dengan cara ini, kelompok-kelompok sel saling mempengaruhi satu sama lain untuk membuat struktur yang besar. Dengan demikian, mekanisme penghambatan lateral adalah kunci untuk pensinyalan Notch. lin-12 dan Notch memediasi keputusan nasib sel biner, dan penghambatan lateral melibatkan mekanisme umpan balik untuk memperkuat perbedaan awal.^[21]

Kaskade Notch terdiri dari ligan Notch dan Notch, serta protein intraseluler yang mentransmisikan sinyal notch ke inti sel. Keluarga reseptor Notch/Lin-12/Glp-1^[22] ditemukan terlibat dalam spesifikasi nasib sel selama perkembangan pada Drosophila dan C. elegans.^[23]