Metamizol

Metamizol, disebut juga dengan metampiron, dipiron, atau antalgin, adalah obat pereda nyeri, pereda spasmofili, dan pereda demam. Obat ini paling sering diberikan melalui mulut atau infus intravena.^[3][1][4] Obat ini termasuk dalam keluarga obat ampiron sulfonat dan dipatenkan pada tahun 1922. Metamizol dipasarkan dengan berbagai nama dagang.^[5][6] Obat ini pertama kali digunakan secara medis di Jerman,^[7] kemudian dikenal luas di negara-negara Slavia dan India dengan nama "Analgin".^[8][9]

Metamizol

Nama sistematis (IUPAC)
asam [(2,3-Dihidro-1,5-dimetil-3-okso-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino] metanasulfonat
Data klinis
Nama dagang	Antrain, Ginifar, Metzol, Neuralgin, Novalgin, Infalgin, Santagesik, dll
AHFS/Drugs.com	International Drug Names
Kat. kehamilan	?
Status hukum	?
Rute	Oral, IM, IV, rektal
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	100% (metabolit aktif)[1]
Ikatan protein	48–58% (metabolit aktif)[1]
Metabolisme	Hati[1]
Waktu paruh	14 menit (senyawa induk; parenteral);[2] metabolit: 2–4 jam[1]
Ekskresi	Urin (96%, IV; 85%, oral), feses (4%, IV).[2]
Pengenal
Nomor CAS	50567-35-6 Y 68-89-3 (garam natrium)
Kode ATC	N02BB02
PubChem	CID 3111
DrugBank	DB04817
ChemSpider	3000 N
UNII	934T64RMNJ Y
ChEBI	CHEBI:62088 Y
ChEMBL	CHEMBL461522 Y
Sinonim	Dipiron (BAN UK, USAN US)
Data kimia
Rumus	C13H17N3O4S
SMILES	eMolecules & PubChem
InChI InChI=1S/C13H17N3O4S/c1-10-12(14(2)9-21(18,19)20)13(17)16(15(10)3)11-7-5-4-6-8-11/h4-8H,9H2,1-3H3,(H,18,19,20) N Key:LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N N

Penjualan Metamizol dibatasi di beberapa wilayah hukum setelah penelitian pada tahun 1970-an yang menghubungkannya dengan efek samping yang parah, termasuk agranulositosis.^[10] Penelitian lain membantah penilaian ini, sebaliknya mengklaim bahwa obat ini lebih aman daripada obat penghilang nyeri lainnya.^[11][12] Metamizol populer di banyak negara, di mana obat ini biasanya tersedia sebagai obat yang dijual bebas.^[13]

Sejarah

Ludwig Knorr adalah murid Emil Fischer, yang memenangkan Hadiah Nobel untuk karyanya pada purin dan gula, termasuk penemuan fenilhidrazina.^[14][15] Pada tahun 1880-an, Knorr mencoba membuat turunan kuinina dari fenilhidrazina, dan sebagai gantinya membuat turunan pirazol, yang setelah mengalami metilasi, ia buat menjadi fenazon (antipirin) yang disebut sebagai "induk" dari semua analgesik-antipiretik modern."^{[14][16]:26–27} Penjualan obat tersebut meledak, dan pada tahun 1890-an ahli kimia di Teerfarbenfabrik Meister, Lucius & Co. (pendahulu Hoechst AG yang sekarang menjadi Sanofi), membuat turunan lain yang disebut piramidon yang tiga kali lebih aktif daripada antipirin.^[14]

Pada tahun 1893, turunan antipirin, aminopirin, dibuat oleh Friedrich Stolz di Hoechst.^[16]:26–27 Namun kemudian, ahli kimia di Hoechst membuat turunan, melubrin (natrium antipirin aminometanasulfonat), yang diperkenalkan pada tahun 1913;^[17] akhirnya pada tahun 1920, metamizol disintesis.^[12] Metamizol adalah turunan metil melubrin dan juga merupakan obat awal piramida yang lebih larut.^{[14][16]:26–27} Metamizol pertama kali dipasarkan di Jerman sebagai "Novalgin" pada tahun 1922.^[14][12]

Kegunaan medis

Metamizol, dengan sifat analgesik (pereda nyeri), antipiretik (penurun demam), dan spasmolitik (merelaksasi kontraksi otot) yang kuat, digunakan dalam penanganan nyeri akut, demam, dan nyeri yang disebabkan oleh spasmofili otot.^[18]

Obat ini terutama digunakan untuk nyeri perioperatif, cedera akut, mulas, nyeri kanker, bentuk nyeri akut/kronis lainnya, dan demam tinggi yang tidak responsif terhadap agen lain.^[19] Metamizol juga efektif mengelola nyeri seperti kolik bilier dan usus, dan mengurangi kejang otot polos sfingter Oddi.^[20]

Populasi khusus

Penggunaannya selama kehamilan tidak disarankan, meskipun penelitian pada hewan meyakinkan karena menunjukkan risiko cacat lahir yang minimal. Penggunaannya pada orang tua dan mereka yang memiliki gangguan hati atau ginjal tidak dianjurkan, tetapi jika kelompok orang ini harus dirawat, dosis yang lebih rendah dan kehati-hatian biasanya dianjurkan. Penggunaannya selama menyusui tidak dianjurkan, karena obat ini dikeluarkan melalui ASI.^[19]

Efek samping

Meskipun metamizol adalah obat yang relatif aman, obat ini tidak sepenuhnya bebas dari efek samping.^[21]

Metamizol berpotensi menimbulkan toksisitas terkait darah (diskrasia darah), tetapi menyebabkan lebih sedikit toksisitas pada ginjal, kardiovaskular, dan gastrointestinal dibandingkan obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS).^[1] Seperti OAINS, obat ini dapat memicu bronkospasme atau anafilaksis, terutama pada penderita asma.^[4]

Efek samping yang serius meliputi agranulositosis, anemia aplastik, reaksi hipersensitivitas (seperti anafilaksis dan bronkospasme), nekrolisis epidermal toksik, dan dapat memicu serangan akut porfiria, karena secara kimiawi terkait dengan sulfonamida.^[6][1][4] Risiko relatif untuk agranulositosis tampaknya sangat bervariasi menurut negara tempat estimasi tingkat tersebut dan pendapat tentang risiko tersebut sangat terbagi.^[6][22][23] Genetika mungkin memainkan peran penting dalam sensitivitas metamizol.^[24] Diduga bahwa beberapa populasi lebih rentan menderita agranulositosis yang diinduksi metamizol daripada yang lain. Sebagai contoh, agranulositosis terkait metamizol tampaknya merupakan efek samping yang lebih sering terjadi pada populasi Inggris dibandingkan dengan orang Spanyol.^[25] Laporan penilaian oleh Badan Pengawas Obat Eropa menyatakan bahwa "potensi untuk menginduksi agranulositosis mungkin terkait dengan karakteristik genetik populasi yang diteliti".^[26]

Sebuah meta-analisis tahun 2015 menyimpulkan bahwa berdasarkan bukti yang tersedia "untuk penggunaan jangka pendek di rumah sakit, metamizol tampaknya merupakan pilihan yang aman jika dibandingkan dengan analgesik lain yang banyak digunakan", tetapi "hasilnya dibatasi oleh kualitas laporan yang biasa-biasa saja" yang dianalisis.^[27]

Sebuah tinjauan sistematis dari tahun 2016 menemukan bahwa metamizol secara signifikan meningkatkan risiko relatif perdarahan saluran cerna bagian atas; dengan faktor 1,4–2,7 kali lipat; namun, tidak ada penelitian yang termasuk dalam tinjauan tersebut yang memperhitungkan durasi terapi atau dosis.^[28] Sebuah penelitian yang dilakukan oleh salah satu produsen obat ini menemukan risiko agranulositosis dalam minggu pertama pengobatan adalah 1,1 dalam sejuta;^[29] Efek terapeutik metamizol pada mulas usus disebabkan oleh sifat analgesiknya, tanpa bukti adanya gangguan pada motilitas usus halus atau usus besar.^[20]

Metamizol berpotensi menyebabkan hepatotoksisitas.^[30]

Kontraindikasi

Hipersensitivitas sebelumnya (seperti agranulositosis atau anafilaksis) terhadap metamizol atau salah satu eksipien (misalnya laktosa) dalam sediaan yang digunakan, porfiria akut, gangguan hematopoiesis (seperti akibat pengobatan dengan agen kemoterapi), trimester ketiga kehamilan (potensi efek samping pada bayi baru lahir), laktasi, anak-anak dengan berat badan di bawah 16 kg, riwayat asma akibat aspirin, dan reaksi hipersensitivitas lainnya terhadap analgesik.^[19]

Pada tahun 2018, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) meninjau keamanan metamizol dan menyimpulkan bahwa metamizol secara umum aman untuk masyarakat umum. Namun, mereka menyarankan untuk tidak menggunakannya pada trimester ketiga kehamilan atau saat menyusui karena risiko gangguan ginjal atau duktus arteriosus pada janin atau bayi.^[31]

Interaksi

Interaksi yang parah secara klinis telah diidentifikasi antara aspirin dan metamizol pada pasien yang secara rutin mengonsumsi aspirin untuk mengelola penyakit vaskular: interaksi ini terjadi karena halangan sterik pada situs pengikatan aspirin aktif COX-1 oleh metamizol; untuk mengelola interaksi ini, disarankan untuk membuat penundaan antara asupan masing-masing obat ini, dengan aspirin diminum setidaknya 30 menit sebelum metamizol.^[32]

interaksi yang diketahui

Obat	Interaksi/alasan potensi teoritis untuk interaksi
Aspirin	Penghambatan agregasi trombosit (PAI) oleh aspirin; metamizol mencegah aspirin menghambat COX-1.[32]
Siklosporin	Penurunan kadar serum siklosporin.[19]
Klorpromazin	Hipotermia aditif (suhu tubuh rendah) dapat terjadi.[19]
Pati hidroksietil	Gagal ginjal akut. Bukti rendah, tetapi pemberian bersamaan tidak dianjurkan.[33]
Metotreksat	Risiko tambahan untuk toksisitas hematologi (darah).[19] Lebih khusus lagi, aplasia sumsum tulang.[33]

Antikoagulan oral (pengencer darah), litium, kaptopril, triamteren, dan antihipertensi lain juga dapat berinteraksi dengan metamizol, karena pirazolona lain diketahui berinteraksi secara negatif dengan zat-zat ini.

Overdosis

Obat ini dianggap cukup aman jika terjadi overdosis, tetapi dalam kasus ini tindakan suportif biasanya disarankan serta tindakan untuk membatasi penyerapan (seperti arang aktif) dan mempercepat ekskresi (seperti hemodialisis).^[19]

Fisikokimia

Metamizol adalah asam sulfonat dan tersedia dalam bentuk garam kalsium, natrium, dan magnesium.^[6] Bentuk garam natrium monohidratnya adalah bubuk putih/hampir kristal yang tidak stabil dalam cahaya, sangat larut dalam air dan etanol tetapi praktis tidak larut dalam diklorometana.^[34]

Farmakologi

Mekanisme kerja metamizol yang tepat tidak diketahui, meskipun diyakini bahwa metamizol secara umum memberikan aksinya dengan menghambat enzim COX-3 yang bertanggung jawab untuk biosintesis prostaglandin di sistem saraf pusat (SSP), di otak dan sumsum tulang belakang. Prostaglandin adalah senyawa lipid yang berperan dalam peradangan, nyeri, dan demam. Dengan menghambat enzim COX-3 di SSP, metamizol mengurangi produksi prostaglandin, sehingga mengurangi nyeri, menurunkan demam, dan berpotensi mengurangi peradangan.^[4][35] Aktivasi sistem endokanabinoid dan opioidergik juga dianggap berperan dalam efek analgesik metamizol.^[36][12] Metamizol diklasifikasikan sebagai obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) atipikal. Tidak seperti OAINS pada umumnya, metamizol tidak menunjukkan sifat antiinflamasi yang kuat atau bahkan tidak ada (setidaknya dalam dosis terapeutik),^[18][35] tetapi memiliki efek analgesik yang kuat melalui aksinya di SSP: aksi sentral ini membedakannya dari OAINS lain, yang umumnya memberikan efeknya secara perifer.^[35] Penghambatan COX-1 dan COX-2 oleh metamizol kurang kuat dibandingkan penghambatan enzim ini oleh OAINS tradisional.^[37]

Metamizol dimetabolisme di hati, di mana ia diubah menjadi metabolit aktif melalui proses N-demetilasi.^[38] Mekanisme kerja metamizol diyakini dilakukan melalui metabolit aktifnya, khususnya arakidonoil-4-metilaminoantipirin (ARA-4-MAA) dan arakidonoil-4-aminoantipirin (ARA-4-AA).^[39][11][21] Mekanisme kerja ini telah dibandingkan dengan parasetamol dan metabolit asam arakidonat aktifnya, AM404. Agonis terbalik reseptor CB1 AM-251 mampu mengurangi respons kataleptik dan analgesia termal metamizol.^[40] Studi lain menemukan bahwa efek antihiperalgesiknya dibalikkan oleh agonis terbalik CB2 AM-630^[41] Meskipun tampaknya menghambat demam yang disebabkan oleh prostaglandin, khususnya prostaglandin E2,^[42] metamizol tampaknya menghasilkan efek terapeutiknya melalui metabolitnya, khususnya N-metil-4-aminoantipirin (MAA) dan 4-aminoantipirin (AA) yang terbentuk melalui enzim FAAH untuk menghasilkan arakidonoil-4-metilaminoantipirin (ARA-4-MAA) dan arakidonoil-4-aminoantipirin (ARA-4-AA).^[19]

Metamizol kemungkinan menginduksi enzim CYP2B6 dan CYP3A4.^[18]

Farmakokinetik metabolit utama metamizol^[19]

Metabolit	Akronim	Aktif secara biologis?	Properti farmakokinetik
N-metil-4-aminoantipirina	MAA	Ya	Bioavailabilitas≈90%. Ikatan protein plasma: 58%. Diekskresikan dalam urin sebagai 3±1% dari dosis awal (oral)
4-aminoantipirina	AA	Ya	Bioavailabilitas≈22,5%. Ikatan protein plasma: 48%. Diekskresikan dalam urin sebagai 6±3% dari dosis awal (oral)
N-formil-4-aminoantipirina	FAA	Tidak	Ikatan protein plasma: 18%. Diekskresikan dalam urin sebagai 23±4% dari dosis awal (oral)
N-asetil-4-aminoantipirina	AAA	Tidak	Ikatan protein plasma: 14%. Diekskresikan dalam urin sebagai 26±8% dari dosis awal (oral)

Masyarakat dan budaya

Status hukum

Peta ketersediaan Metamizol di seluruh dunia    Obat bebas terbatas.    Tersedia, tetapi tidak ada data tentang persyaratan resep.    Hanya dengan resep dokter, dengan batasan yang cukup terbatas pada penggunaannya.    Hanya dengan resep dokter, dengan batasan yang luas pada penggunaannya.    Dilarang untuk penggunaan manusia namun masih dapat digunakan untuk pengobatan hewan di beberapa negara.    Tidak ada data.

Metamizol dilarang di beberapa negara, tersedia dengan resep dokter di negara lain (kadang-kadang dengan peringatan keras, kadang-kadang juga tidak), dan tersedia tanpa resep dokter di negara lain.^[10][43][44] Misalnya persetujuannya ditarik di Swedia (1974), AS (1977),^[45] dan India (2013, larangan dicabut pada tahun 2014).^[46][9][47]

Meskipun metamizol dilarang di AS karena risiko agranulositosis,^[48] dilaporkan oleh survei kecil bahwa 28% orang Hispanik di Miami memilikinya,^[49] dan 38% orang Hispanik di San Diego, California melaporkan beberapa penggunaan.^[50]

Ada penjualan dan penggunaan metamizol yang tidak sah pada equinae di AS. Setelah meninjau data uji coba tentang keamanannya, FDA menyetujuinya untuk mengobati demam pada equinae.^[51]

Di tengah krisis opioid, sebuah penelitian menunjukkan bahwa status hukum metamizol memiliki hubungan dengan konsumsi oksikodon, yang menunjukkan penggunaan obat-obatan tersebut berkorelasi terbalik. Penggunaannya dapat bermanfaat jika disesuaikan dengan risiko kecanduan opioid, terutama pada penggunaan metamizol yang terbatas dan terkendali.^[52] Sebuah konferensi di Israel pada tahun 2019 juga membenarkan status yang disetujui sebagai pencegahan ketergantungan opioid, dan metamizol lebih aman daripada sebagian besar analgesik untuk pasien dengan gangguan ginjal.^[53]

Metamizol adalah obat yang paling banyak terjual di São Paulo, Brasil, mencapai 488 ton pada tahun 2016.^[54] Mengingat perbedaan konsumsi ini dibandingkan dengan negara lain, Badan Pengatur Kesehatan Brasil (ANVISA) mengadakan panel internasional untuk mengevaluasi keamanannya pada tahun 2001, dan kesimpulannya adalah bahwa manfaatnya jauh lebih besar daripada risikonya, dan penerapan pembatasan akan menyebabkan konsekuensi negatif yang signifikan bagi populasi.^[55][23] Obat ini juga sangat populer di Amerika Latin secara keseluruhan. Pada tahun 2022 di Brasil saja, lebih dari 215 juta dosis telah diberikan.^[56]

Di Jerman, obat ini merupakan pereda nyeri yang paling sering diresepkan.^[52]

Pada tahun 2012, 70% penggunaannya di Indonesia disebabkan oleh sakit kepala.^[57]

Pada tahun 2018, para peneliti di Spanyol meneliti Nolotil (sebutan untuk metamizol di Spanyol) setelah kematian beberapa warga Britania Raya di Spanyol. Salah satu faktor yang mungkin menyebabkan kematian ini adalah efek samping metamizol yang dapat menyebabkan agranulositosis (penurunan jumlah sel darah putih).^[58]

Merek

Metamizol adalah Nama Generik Internasional, dan di negara-negara tempat obat ini dipasarkan, obat ini tersedia dengan banyak nama merek.^[5]

Obat ini dikenal sebagai Sulpirin dan Sulpirina di Korea Selatan (설피린) dan Jepang.(スルピリン)^[59][60]