Pindolol

Pindolol adalah penghalang beta nonselektif yang digunakan dalam pengobatan hipertensi.^[1][2] Ini juga merupakan antagonis reseptor serotonin 5-HT_1A, yang secara istimewa memblokir autoreseptor penghambat 5-HT_1A, dan telah diteliti sebagai terapi tambahan untuk berbagai antidepresan seperti klomipramin dan penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI), dalam pengobatan depresi^[3][4][5] dan gangguan obsesif kompulsif.^[6][7]

Pindolol

Nama sistematis (IUPAC)
(RS)-1-(1H-indol-4-iloksi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol
Data klinis
Nama dagang	Visken, dll[1]
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a684032
Kat. kehamilan	C(AU) B(US)
Status hukum	℞ Preskripsi saja
Rute	Oral, intravena
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	50% - 95%
Metabolisme	Hati
Waktu paruh	3–4 jam
Ekskresi	Ginjal
Pengenal
Nomor CAS	13523-86-9 Y
Kode ATC	C07AA03
PubChem	CID 4828
Ligan IUPHAR	91
DrugBank	DB00960
ChemSpider	4662 N
UNII	BJ4HF6IU1D N
KEGG	D00513 Y
ChEBI	CHEBI:8214 N
ChEMBL	CHEMBL500 N
Data kimia
Rumus	C14H20N2O2
InChI InChI=1S/C14H20N2O2/c1-10(2)16-8-11(17)9-18-14-5-3-4-13-12(14)6-7-15-13/h3-7,10-11,15-17H,8-9H2,1-2H3 N Key:JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N N

Sejarah

Pindolol dipatenkan oleh Sandoz pada tahun 1969 dan diluncurkan di AS pada tahun 1977.^[8] Menjelang akhir Februari 2020 FDA menambahkan produk ini ke daftar "KEKURANGAN OBAT" mereka yang menyatakan hal ini disebabkan oleh "KEKURANGAN bahan aktif" dan hal ini kemungkinan terkait dengan wabah Virus Corona dan dampak rantai pasokan terkait.

Kegunaan medis

Pindolol digunakan untuk hipertensi di Amerika Serikat, Kanada, dan Eropa; dan juga untuk angina pektoris di luar Amerika Serikat. Bila digunakan sendiri untuk hipertensi, pindolol dapat menurunkan tekanan darah dan detak jantung secara signifikan, tetapi basis bukti penggunaannya lemah karena jumlah subjek dalam penelitian yang dipublikasikan sedikit.^[2]

Kontraindikasi

Mirip dengan propranolol dengan kontraindikasi tambahan untuk hipertiroidisme. Pada pasien dengan tirotoksikosis, kemungkinan efek buruk dari penggunaan pindolol jangka panjang belum dinilai secara memadai. Beta-blokade dapat menutupi tanda-tanda klinis hipertiroidisme yang berkelanjutan atau komplikasi, dan memberikan kesan perbaikan yang salah. Oleh karena itu, penghentian pindolol secara tiba-tiba dapat diikuti oleh eksaserbasi gejala hipertiroidisme, termasuk badai tiroid.^[9]

Pindolol memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik, oleh karena itu digunakan dengan hati-hati pada angina pektoris.^[9]

Farmakologi

Farmakodinamika

Pindolol^[10]

Situs	Ki (nM)	Tempat	Ref
5-HT1A	15–81	Manusia	[11][12][13]
5-HT1B	4.100 34–151	Manusia Hewan pengerat	[12] [10][14][15]
5-HT1D	4.900	Manusia	[12]
5-HT1E	>10.000	Manusia	[16]
5-HT1F	>10.000	Manusia	[17]
5-HT2A	9.333	Manusia	[18]
5-HT2B	2.188	Manusia	[18]
5-HT2C	>10.000	Manusia	[18]
5-HT3	≥6.610	Multipel	[19][20][21]
5-HT4	>10.000 ?	Tikus	[22]
5-HT5B	>1.000	Tikus	[23]
5-HT6	>10.000 (–)	Mencit	[24]
5-HT7	>10.000	Manusia	[25][26]
α1	7.585	Burung merpati	[19]
α2	ND	ND	ND
β1	0,52–2,6	Manusia	[13][27]
β2	0,40–4,8	Manusia	[13][27]
β3	44	Manusia	[27][28]
mirip D2	>10.000	Tikus	[29]
D2	>10.000	Burung merpati	[19]
D3	>10.000	Burung merpati	[19]
M1	?	?
Nilainya adalah Ki (nM), kecuali dinyatakan lain. Semakin kecil nilainya, semakin kuat obat tersebut terikat pada situs tersebut.

Pindolol adalah penyekat beta non-selektif generasi pertama,^[30] dalam kelas antagonis reseptor β-adrenergik. Pada tingkat reseptor, obat ini merupakan agonis parsial kompetitif. Obat ini memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik, yang berarti obat ini memiliki beberapa derajat efek agonis tanpa adanya ligan yang bersaing. Pindolol menunjukkan efek penstabil membran seperti kuinidin, yang mungkin menjadi penyebab efek antiaritmianya. Obat ini juga bertindak sebagai agonis parsial reseptor serotonin 5-HT_1A (aktivitas intrinsik = 20–25%) atau antagonis fungsional.^[31]

Farmakokinetika

Pindolol diserap dengan cepat dan baik dari saluran cerna. Obat ini mengalami metabolisme lintas pertama yang menghasilkan bioavailabilitas oral sebesar 50-95%. Pasien dengan uremia mungkin mengalami penurunan bioavailabilitas. Makanan tidak mengubah bioavailabilitas, tetapi dapat meningkatkan resorpsi. Setelah dosis tunggal oral 20 mg, konsentrasi plasma puncak tercapai dalam 1–2 jam. Efek pindolol pada denyut nadi (penurunan) terlihat setelah 3 jam. Meskipun waktu paruhnya agak pendek yaitu 3–4 jam, efek hemodinamik bertahan selama 24 jam setelah pemberian. Waktu paruh plasma meningkat menjadi 3–11,5 jam pada pasien dengan gangguan ginjal, menjadi 7–15 jam pada pasien lanjut usia, dan dari 2,5 menjadi 30 jam pada pasien dengan sirosis hati. Sekitar 2/3 pindolol dimetabolisme di hati menghasilkan hidroksilat, yang ditemukan dalam urin sebagai glukonurida dan sulfat eterik. Sisa 1/3 pindolol diekskresikan dalam urin dalam bentuk yang tidak berubah.

Penelitian

Depresi

Pindolol telah diteliti sebagai obat tambahan untuk terapi antidepresan dengan SSRI seperti fluoksetin dalam pengobatan depresi sejak tahun 1994.^[5][32] Dasar pemikiran di balik strategi ini didasarkan pada fakta bahwa pindolol merupakan antagonis reseptor serotonin 5-HT_1A. Reseptor 5-HT_1A presinaptik dan somatodendritik bertindak sebagai autoreseptor penghambat, menghambat pelepasan serotonin, dan bersifat pro-depresif dalam aksinya. Hal ini berbeda dengan reseptor 5-HT1A postsinaptik, yang memediasi efek antidepresan.^[4] Dengan memblokir autoreseptor 5-HT_1A pada dosis yang selektif terhadapnya dibandingkan reseptor 5-HT_1A postsinaptik, pindolol mungkin dapat menghilangkan penghambatan pelepasan serotonin dan dengan demikian meningkatkan efek antidepresan SSRI dan klomipramin.^[4] Hasil terapi augmentasi dengan pindolol telah menggembirakan dalam studi awal dengan kualitas rendah.^[3] Tinjauan sistematis dan metaanalisis tahun 2015 dari lima uji acak terkendali tidak menemukan manfaat signifikan secara keseluruhan pada dosis 2,5 mg; meskipun berkenaan dengan pasien dengan depresi yang resistan terhadap SSRI, "pindolol dosis tinggi sekali sehari (7,5 mg qd) tampaknya menunjukkan manfaat yang menjanjikan pada pasien ini".^[5] Di sisi lain, tinjauan sistematis tahun 2017 menunjukkan bahwa khasiat pindolol telah dibuktikan dalam studi dengan bukti tinggi.^[33] Memulai farmakoterapi dengan SSRI plus pindolol dapat mempercepat dampak terapeutik SSRI.^[4][33] Khasiat antidepresi Pindolol mungkin sebagian besar dihasilkan dari kemampuannya untuk mendesensitisasi autoreseptor 5-_1A.^[34]

Lainnya

Pindolol adalah pemulung nitrogen monoksida yang kuat. Efek ini diperkuat oleh natrium bikarbonat. Penghambatan sintesis nitrogen monoksida memiliki efek anksiolitik pada hewan.^[35]