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3,4-Diaminopiridina
composto chimico Da Wikipedia, l'enciclopedia libera
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La 3,4-Diaminopiridina, o 3,4-DAP, è un composto chimico di formula C5H7 N3.[6] Sottoforma di sale fosfato, in condizioni standard si presenta come una polvere cristallina bianca.[7]
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Storia
È stata scoperta per la prima volta in Scozia negli anni '70 e la sua efficacia clinica per i disturbi neuromuscolari, inclusa la sindrome miastenica di Lambert–Eaton (LEMS), è stata studiata negli anni '80.[8]
L'amifampridina fosfato è un sale stabile che funge da principio attivo di Firdapse, approvato dall'EMA, precedentemente commercializzato come Zenas.[9] Attualmente è utilizzato per il trattamento sintomatico di prima linea della LEMS nei pazienti adulti ed è idealmente somministrato sotto forma di compresse orali in dosi suddivise, tre o quattro volte al giorno.[8]
Firdapse è stato formalmente approvato dalla FDA degli Stati Uniti per il trattamento degli adulti con LEMS solo nel novembre del 2018.[8]
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Caratteristiche strutturali e fisiche
Esso è formalmente derivato dalla piridina per sostituzione nelle posizioni 3 e 4 con un gruppo amminico.[10][11] Si tratta di un composto d'ammonio quaternario. Il composto risulta:[8]
- facilmente solubile in acqua
- lievemente solubile in etanolo, metanolo e acido acetico
| N. di atomi esanti | 8 |
| N. di donatori di legami a idrogeno | 2 |
| N. di accettori di legami a idrogeno | 3 |
| Massa monoisotopica | 109,063997236 u |
| Superficie polare | 64,9 Ų |
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Reattività e caratteristiche chimiche
Spettri analitici
Farmacologia e tossicologia
Riepilogo
Prospettiva
Farmacocinetica
L'amifampridina somministrata per via orale viene assorbita rapidamente, raggiungendo il picco delle concentrazioni plasmatiche entro 0,6-1,3 ore. Una singola dose orale di 20 mg di amifampridina in individui a digiuno ha determinato picchi di concentrazioni plasmatiche (Cmax) compresei tra 16 e 137 ng/mL. Il volume di distribuzione si attesta medio-alto, mentre la clearance varia tra 149 e 214 L/h..[8]
La biodisponibilità è approssimativamente del 93-100%, basata sul recupero dell'amifampridina non metabolizzata (≈19%) e di un importante metabolita, la 3-N-acetil-amifampridina (≈74 - 81,7%), nelle urine. Il legame con le proteine plasmatiche si attesta pari a 25,3% (3,4-DAP) e 43,3% (metabolita).[8]
Il consumo di cibo riduce l'assorbimento e l'esposizione dell'amifampridina, diminuendo il tempo per raggiungere le concentrazioni massime (Tmax). Si stima che il consumo di cibo riduca in media la Cmax di circa il 44% e l'AUC di circa il 20%, basandosi su rapporti geometrici medi. L'esposizione sistemica all'amifampridina è influenzata dall'attività complessiva di acetilazione metabolica degli enzimi NAT e dal genotipo NAT2.[8]
Gli enzimi NAT sono altamente polimorfici, il che si traduce in fenotipi di acetilatori lenti (SA) e rapidi (RA) variabili. Gli acetilatori lenti sono più soggetti a una maggiore esposizione sistemica all'amifampridina e possono richiedere dosi più elevate per ottenere l'efficacia terapeutica.[8]
A seguito della somministrazione orale di 3,4-DAP viene eliminata entro le 24 ore. L'emivita media di eliminazione dell'amifampridina è di 3,6-4,2 ore, mentre per il metabolita 3-N-acetil amifampridina è di 4,1-4,8 ore.[8]
Farmacodinamica
Il 3,4-DAP blocca i canali del potassio voltaggio-dipendenti,[7] prolungando il potenziale d'azione e aumentando le concentrazioni di calcio presinaptiche.[8] Il composto inoltre aumenta l'acetilcolina nelle fessure sinaptiche delle terminazioni nervose periferiche.[20]
Effetti del composto e usi clinici
Con il nome di amifampridina secondo la denominazione comune internazionale (INN), è usato soprattutto come farmaco per il trattamento di alcune malattie muscolari rare:
- sottoforma di sale fosfato, come cura compassionevole per il trattamento della sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) in adulti e bambini al di sopra dei 6 anni;[7][21]
- nel trattamento di sindromi miasteniche congenite;[22]
- ne è stato proposto l'uso per il trattamento della sclerosi multipla.[23]
Il dosaggio varia in base all'età e al peso.[7] Durante gli studi clinici il composto ha dimostrato di migliorare il potenziale d'azione muscolare composto (CMAP) e la funzione muscolare.[8]
Controindicazioni ed effetti collaterali
L'utilizzo del composto è sconsigliato in pazienti che soffrono di convulsioni. Gli effetti collaterali includono:[7][24]
- convulsioni,
- reazioni allergiche,
- ansia,
- malattia di Huntington,
- insonnia,
- instabilità,
- visione offuscata
- parestesia periorale e periferica,
- tosse,
- ipersecrezione bronchiale,
- nausea
- diarrea,
- palpitazioni,
- variazioni del battito ventricolare,
- estremità fredde.
Tossicologia
L'amifampridina è associata a un basso tasso di aumenti transitori degli enzimi sierici durante la terapia, ma non è stata collegata a casi di danno epatico acuto clinicamente evidente.[25]
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Note
Voci correlate
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