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Carbidopa
composto chimico Da Wikipedia, l'enciclopedia libera
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La carbidopa (o S-(−)-carbidopa) è un farmaco inibitore della dopa decarbossilasi utilizzato in combinazione con la levodopa per il trattamento sintomatico della malattia di Parkinson idiopatica e di altre condizioni associate a sintomi parkinsoniani.[2]
La carbidopa presenta una denominazione chimica di N-amino-alfa-metil-3-idrossi-L-tirosina monoidrato. Inibisce potentemente la decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (DDC) e, grazie alle sue proprietà chimiche, non attraversa la barriera emato-encefalica. A causa della sua attività, la carbidopa viene sempre somministrata contemporaneamente alla levodopa. È stata sviluppata una formulazione specifica contenente solo carbidopa per il trattamento delle nausea in pazienti in cui la terapia combinata levodopa/carbidopa non è efficace nel ridurre la nausea.[3]
Il primo prodotto approvato dalla FDA contenente solo carbidopa è stato sviluppato da Amerigens Pharmaceuticals Ltd ed è stato approvato nel 2014^10. D'altra parte, il trattamento combinato carbidopa/levodopa è stato originariamente sviluppato da Watson Labs, ma le informazioni storiche della FDA risalgono all'approvazione di questa terapia combinata sviluppata da Mayne Pharma nel 1992.[4]
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Farmacologia
Riepilogo
Prospettiva
Indicazione d'uso
L'uso della carbidopa è indicato in combinazione con la levodopa per il trattamento dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica, del parkinsonismo postencefalitico e del parkinsonismo sintomatico causato da intossicazione da monossido di carbonio o manganese.[5]
La terapia combinata viene somministrata al fine di ridurre la nausea e il vomito indotti dalla levodopa.[5]
Il prodotto contenente carbidopa dovrebbe essere utilizzato nei pazienti in cui la terapia combinata di carbidopa/levodopa fornisce una dose giornaliera inferiore a quella adeguata.[5]
Inoltre, la carbidopa può essere impiegata nei pazienti in cui le dosi di carbidopa e levodopa richiedono una titolazione individuale.[5]
Farmacodinamica
Quando miscelata con levodopa, la carbidopa inibisce la conversione periferica della levodopa in dopamina e la decarbossilazione dell'ossitriptano in serotonina da parte della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici L. Ciò comporta un aumento della quantità di levodopa e ossitriptano disponibile per il trasporto al sistema nervoso centrale. La carbidopa inibisce anche il metabolismo della levodopa nel tratto gastrointestinale, aumentando così la biodisponibilità della levodopa.[6]
La presenza di unità aggiuntive di levodopa circolante può aumentare l'efficacia dei neuroni dopaminergici ancora funzionanti ed è stato dimostrato che allevia i sintomi per un certo periodo di tempo. L'azione della carbidopa è molto importante in quanto la levodopa è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica mentre la dopamina non può farlo.[7] Pertanto, l'amministrazione di carbidopa è essenziale per prevenire la trasformazione della levodopa esterna in dopamina prima di raggiungere il sito d'azione principale nel cervello.[2]
La co-somministrazione di carbidopa con levodopa ha dimostrato di aumentare l'emivita della levodopa di oltre 1,5 volte, aumentando i livelli plasmatici e riducendo la clearance. La terapia combinata ha anche mostrato un aumento del recupero della levodopa nelle urine anziché della dopamina, il che dimostra un metabolismo ridotto. Questo effetto è stato osservato in una significativa riduzione delle dosi di levodopa richieste e una significativa riduzione della presenza di effetti collaterali come la nausea. Si è osservato che l'effetto della carbidopa non è dose-dipendente.[3]
Meccanismo d'azione
La carbidopa è un inibitore della DDC che, di conseguenza, inibisce il metabolismo periferico della levodopa.[8] La DDC è molto importante nella biosintesi dell'L-triptofano in serotonina e nella modifica dell'L-DOPA in dopamina.[6]
La DDC può essere trovata nella periferia del corpo e nella barriera emato-encefalica.[6] L'azione della carbidopa è concentrata sulla DDC periferica in quanto questo farmaco non può attraversare la barriera emato-encefalica.[7] Pertanto, la carbidopa impedirà il metabolismo della levodopa nella periferia, ma non avrà alcuna attività sulla generazione di dopamina nel cervello.
Assorbimento
Quando la levodopa/carbidopa viene somministrata per via orale, viene assorbito il 40-70% della dose somministrata.[9] Una volta assorbita, la carbidopa mostra una biodisponibilità del 58%^5. Dopo 143 minuti, si raggiunge una concentrazione massima di 0,085 mcg/ml con un'area sotto la curva (AUC) di 19,28 mcg.min/ml.[10]
Volume di distribuzione
Il volume di distribuzione riportato per la terapia combinata di carbidopa/levodopa è di 3,6 L/kg.[11] Tuttavia, la carbidopa è ampiamente distribuita nei tessuti, ad eccezione del cervello.[9] Dopo un'ora, la carbidopa si trova principalmente nel rene, nei polmoni, nell'intestino tenue e nel fegato.[12]
Legame proteico
È ampiamente accettato che il legame proteico della carbidopa sia del 76%. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi o la presentazione della fonte di queste informazioni.[2]
Metabolismo
La principale via metabolica per la carbidopa è rappresentata dalla perdita del gruppo funzionale idrazina (probabilmente come azoto molecolare). Ci sono diversi metaboliti del metabolismo della carbidopa, tra cui acido 3-(3,4-diidrossifenil)-2-metilpropionico, acido 3-(4-idrossi-3-metossifenil)-2-metilpropionico, acido 3-(3-idrossifenil)-2-metilpropionico, acido 3-(4-idrossi-3-metossifenil)-2-metillattico, acido 3-(3-idrossifenil)-2-metillattico e 3,4-diidrossifenilacetone.[12]
Via di eliminazione
Negli studi sugli animali, il 66% della dose somministrata di carbidopa è stato eliminato tramite l'urina, mentre l'11% è stato rinvenuto nelle feci. In studi condotti sull'uomo, è stato osservato un'escrezione urinaria che copre il 50% della dose somministrata.[12]
Emivita
L'emivita riportata della carbidopa è di circa 107 minuti.[10]
Clearance
Il tasso di clearance riportato per la terapia combinata di levodopa/carbidopa è di 51,7 L/h.[11]
Tossicità
L'LD50 della carbidopa riportato per il ratto è di 4810 mg/kg[^MSDS^]. Negli studi sugli animali, la carbidopa non ha mostrato incidenze di neoplasie e non ha avuto effetti sullo stato di fertilità e sullo sviluppo.[5]
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con il solo prodotto contenente carbidopa. In caso di sovradosaggio, si consiglia immediato lavaggio gastrico e somministrazione di fluidi per via endovenosa. È necessario un monitoraggio elettrocardiografico continuo.[5]
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Note
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