Dal pontificato di Innocenzo X (1644-1655) il segretario è sempre stato un cardinale. Per consuetudine, un ecclesiastico non cardinale poteva ricoprire la carica solo come pro-segretario di Stato, esercitando le sue normali funzioni, finché fosse stato creato cardinale nel concistoro successivo; tuttavia nel 2013 Francesco ha nominato con titolo pieno di segretario l'arcivescovoPietro Parolin, nonostante questi non fosse ancora cardinale al momento della designazione.
Il 30 agosto 2013Francesco, accettando le dimissioni del cardinale Tarcisio Bertone, ha nominato nuovo segretario di Stato l'arcivescovoPietro Parolin, nunzio apostolico in Venezuela. Parolin ha assunto l'incarico il 15 ottobre 2013. Parolin ha cessato il mandato il 21 aprile 2025 con la morte di papa Francesco, ma è stato riconfermato nell'incarico donec aliter provideatur[1] dal successore Leone XIV.
Il segretario di Stato, come responsabile delle attività politiche e diplomatiche della Santa Sede, è paragonabile ad un primo ministro[2] per quanto riguarda le attività della Santa Sede, sia interne che estere, ma non ha alcun potere esecutivo all'interno della Città del Vaticano, ruolo che spetta invece al presidente del Governatorato dello Stato della Città del Vaticano.
Il segretario termina il suo mandato con il pontefice che lo ha designato.