Immunosenescenza

L'immunosenescenza o anche senescenza immunitaria, (dal latino Immunis ovvero 'esente da imposte', figurativamente 'intatto', 'libero', 'puro' e Senescere = 'invecchiare') è il nome del graduale deterioramento nel tempo del sistema immunitario causato dal naturale avanzamento dell'età. Il sistema immunitario acquisito è più colpito del sistema immunitario innato.^[1] Il termine "immunosenescenza" (in inglese Immunosenescence) fu coniato dal gerontologo americano Roy Walford nel 1969.^[2][3][4]

L'immunosenescenza è il progressivo deterioramento del sistema immunitario dovuto al naturale avanzare dell'età. Ci sono diversi fattori che contribuiscono a questo e, nell'immagine, possiamo vedere i più rilevanti. Questo deterioramento provoca cambiamenti nel nostro organismo che si traducono in un'infiammazione di basso livello chiamata immuno-invecchiamento.

L'immunosenescenza coinvolge sia la capacità dell'ospite di rispondere alle infezioni sia lo sviluppo della memoria immunitaria a lungo termine. Questa deficienza immunitaria associata all'età si trova sia nelle specie a lunga vita che quelle a breve vita in funzione della loro età rispetto all'aspettativa di vita piuttosto che rispetto al tempo cronologico.^[5] L'immunosenescenza è considerata un importante fattore che contribuisce all'aumento della frequenza di morbilità e mortalità negli anziani.

L'immunosenescenza non è un fenomeno deteriorativo casuale anche se la maggior parte dei parametri interessati dall'immunosenescenza sembrano essere sotto controllo genetico.^[6]

L'immunosenescenza può anche essere talvolta considerata come il risultato della continua sfida dell'inevitabile esposizione a una varietà di antigeni come virus e batteri.^[7]

Questo fenomeno si riferisce essenzialmente all'immunosenescenza dell'uomo, ma il fenomeno non è limitato all'uomo, infatti, la maggior parte dei vertebrati, forse tutti i viventi ne sono soggetti. È stato studiato anche un modello marsupiale, il phascogale dalla coda rossa (Phascogale calura).^[8] L'immunosenescenza è strettamente correlata allo sviluppo di infezioni, malattie autoimmuni e tumori maligni.^[9]

Cause dell'immunosenescenza

Innunosenescenza e popolazione delle cellule immunitarie

Meccanismi genetici regolatori dell'immunosenescenza

L'immunosenescenza è una condizione multifattoriale che porta a molti problemi di salute patologicamente significativi nella popolazione anziana. Alcuni dei cambiamenti biologici dipendenti dall'età che contribuiscono all'insorgenza dell'immunosenescenza sono elencati di seguito:^{[10][11][12][13][14][15][16]}

• Età, tuttavia, non è l'unica causa dell'immunosenescenza.
• Involuzione timica, questa è anche indotta (o aggravata) da vari eventi della vita.
• Stimolazione antigenica di infezioni virali croniche dell'herpes virus umano.
• Malnutrizione/denutrizione.
• Disregolazione di importanti assi ormonali (asse GH-IGF1 per esempio).

L'immunosenescenza è talvolta aggravata da altri fattori comportamentali esterni come il fumo, alcune carenze alimentari, un disturbo del metabolismo vitaminico (la vitamina D in particolare, che potenzia la risposta innata, ma al contrario, inibisce la risposta adattativa), ecc.^[17]

Il sistema immunitario è un meccanismo di difesa dell'organismo molto complesso in cui molti fattori influenzano la sua funzione; di conseguenza, una serie di diversi fattori di influenza contribuiscono all'immunosenescenza.^[18] Alcune cause sono discusse in modo controverso, dovuto, tra l'altro, al fatto che spesso è molto difficile determinare se i cambiamenti sopra descritti a livello cellulare sono intrinseci a un tipo di cellula o sono causati da influenze esterne, o se sono la causa primaria entrambi. La causalità è spesso poco chiara e questo è particolarmente vero con l'interazione dei linfociti B con i linfociti T, che è cruciale per un'efficace risposta immunitaria. Se un elemento è interessato, cambia immediatamente la funzione dell'altro.^{[19][20][21][18]}

Una delle principali cause dei cambiamenti biologici cellulari che portano all'immunosenescenza è vista come il “carico antigenico” che ha agito sull'organismo nel corso della sua vita. Inoltre, i processi infiammatori costanti riducono il numero di cellule T naive.^[22] con il repertorio di cellule in grado di reagire agli antigeni dei patogeni in costante diminuzione.^[23]

Il citomegalovirus umano (HCMV) è considerato un biomarcatore,^[24] infatti una parte considerevole dell'impegno fisiologico del sistema immunitario umano riguarda la lotta o il controllo di questo virus, sebbene il carico di lavoro aumenti con l'età.^{[24][25][26][27]}

Secondo un'altra teoria, oltre all'esposizione agli antigeni, anche la dieta svolge un ruolo importante nello sviluppo dell'immunosenescenza.^[28][29][30] In particolare, la carenza di proteine dovrebbe contribuire all'immunosenescenza;^[31][32] questo fa sì che diventi un punto di partenza per possibili misure terapeutiche.

Cellule T e immunosenescenza

La capacità funzionale delle cellule T è maggiormente influenzata dagli effetti dell'invecchiamento. Infatti, le alterazioni legate all'età sono evidenti in tutte le fasi dello sviluppo delle cellule T, rendendole un fattore significativo nello sviluppo dell'immunosenescenza.^[33]

Dopo la nascita, il declino della funzione delle cellule T inizia con la progressiva involuzione del timo, che è l'organo essenziale per la maturazione delle cellule T in seguito alla migrazione delle cellule precursori dal midollo osseo. Questa diminuzione associata all'età del volume epiteliale timico si traduce in una riduzione/esaurimento del numero di timociti (cioè cellule T premature), riducendo così la produzione di cellule T naïve periferiche.^[34][35] Una volta maturate e circolanti in tutto il sistema periferico, le cellule T subiscono ancora cambiamenti deleteri dipendenti dall'età. Insieme all'involuzione timica legata all'età e alla conseguente diminuzione legata all'età della produzione timica di nuove cellule T, questa situazione lascia il corpo praticamente privo di cellule T vergini, il che rende il corpo più incline a una varietà di malattie infettive e non.^[7]

All'età di 40 anni, si stima che dal 50% all'85% degli adulti abbia contratto il citomegalivirus umano (HCMV), che si ritiene sia una delle principali cause di immunosenescenza,^[1] sebbene ciò sia controverso.^[36] Nonostante il fatto che una media del 10% (e fino al 50%) delle cellule T di memoria CD4 e CD8 delle persone con infezione da HCMV possa essere CMV-specifica, queste persone non hanno un tasso di mortalità più elevato derivante da altri infezioni.^[36]

I componenti delle cellule T associati all'immunosenescenza includono:

• riduzione del rapporto CD4+/CD8+.^[37]
• Sviluppo alterato delle cellule helper follicolari CD4+ T, che sono specializzate nel facilitare la maturazione delle cellule B periferiche e la produzione generazione di plasmacellule che producono anticorpi e cellule B di memoria.^[38]
• Deregolamentazione delle capacità di trasduzione del segnale intracellulari.^[39]
• Ridotta capacità di produrre linfochine effettrici.^[40][41][42]
• Restringimento del repertorio di riconoscimento dell'antigene della diversità del recettore delle cellule T (TcR).^[43][44]
• Diminuisce l'attività citotossica delle cellule T Natural Killer (NKT).^[45]
• Ridotta proliferazione in risposta alla stimolazione antigenica.^{[46][47][48][49]}
• L'accumulo e l'espansione clonale delle cellule T della memoria e dell'effettore.^[6][47]
• Difese immunitarie ostacolate contro i patogeni virali , specialmente da parte delle cellule T CD8+ citotossiche.^[50]
• Cambiamenti nel profilo delle citochine con aumento dell'ambiente delle citochine pro-infiammatorie degli anziani.^[51]

Immunosenescenza e cancro

Il sistema immunitario, interagendo intimamente con le cellule tumorali in un tumore, può combattere o favorire lo sviluppo e la progressione del cancro, o entrambi. Uno dei fattori di rischio più importanti per i tumori solidi è l'età. Con l'avanzare dell'età, si verificano numerose alterazioni a più livelli, tra cui molecolare, cellulare, organica e sistemica. Con l'età cambiano molti sistemi fisiologici, compreso il sistema immunitario.^[52]

Il ruolo dell'immunosenescenza nei tumori è sofisticato: i molti fattori coinvolti includono cAMP, competizione del glucosio e stress oncogeno nel microambiente tumorale, che può indurre la senescenza di cellule T, macrofagi, cellule natural killer e cellule dendritiche. Di conseguenza, queste cellule immunitarie senescenti potrebbero anche influenzare la progressione del tumore.^[9]

• 
  Il processo dell'immunosenescenza.
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  I principali markers di immunosenescenza.
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  Vie di segnalazione correlate alla senescenza delle cellule T.
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  Cambiamenti nelle varie cellule immunitarie durante l'immunosenescenza.
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  Gli effetti dell'età sulla progressione tumorale TME (Tumor microenviroment).

Immunosenescenza e COPD

Immunosenescenza e malattie reumatiche

Immunosenescenza e malattie degenerative

Immunosenescenza e malattia di Alzheimer

Immunosenescenza e CDV

Immunosenescenza e Covid-19

Immunosenescenza e malattie infettive

Immunosenescenza e microbioma