オベチコール酸

オベチコール酸（Obeticholic acid）は6α-エチル-ケノデオキシコール酸とも呼ばれる半合成胆汁酸アナログである。いくつかの肝疾患治療薬として開発中である。日本と中国では大日本住友製薬が、他地域ではIntercept Pharmaceuticalsが開発を担当している^[1]。開発コードINT-747。

オベチコール酸

IUPAC命名法による物質名
IUPAC名 (3α,5β,6α,7α)-6-Ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-oic acid OR (4R)-4-[(3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)- 6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid
臨床データ
販売名	Obeticholic acid
法的規制	Investigational
データベースID
CAS番号	459789-99-2
ATCコード	None
PubChem	CID: 447715
ChemSpider	394730
KEGG	D09360
ChEMBL	CHEMBL566315
別名	6α-ethyl-chenodeoxycholic acid; INT-747
化学的データ
化学式	C26H44O4
分子量	420.62516
SMILES CC[C@@H]1[C@@H]2C[C@@H](CC[C@@]2([C@H]3CC[C@]4([C@H]([C@@H]3[C@@H]1O)CC [C@@H]4[C@H](C)CCC(=O)O)C)C)O
InChI InChI=1S/C26H44O4/c1-5-17-21-14-16(27)10-12-26(21,4)20-11-13-25(3)18(15(2)6-9-22(28)29)7-8-19(25)23(20)24(17)30/h15-21,23-24,27,30H,5-14H2,1-4H3,(H,28,29)/t15-,16-,17-,18-,19+,20+,21+,23+,24-,25-,26-/m1/s1 Key:ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N

発見から開発まで

天然の胆汁酸ケノデオキシコール酸は、1999年にファルネソイドX受容体(FXR)のリガンドの中で最も活性の高い分子として単離された。FXRは肝X受容体に属する核内受容体で、様々な生理的、病理的過程に関与する。アルキル化胆汁酸の中で最もFXR刺激作用の強い分子として6α-エチル-ケノデオキシコール酸が開発された^[2]。肝内ならびに消化管内でFXRが関与する疾患が治療対象となっている^[3]。OCAはファースト・イン・クラスのFXR刺激薬である。

臨床試験

肝疾患および消化管疾患に対する第II相ならびに第III相臨床試験が実施されている^[4]。

原発性胆汁性胆管炎

原発性胆汁性胆管炎(PBC)は自己免疫性の炎症性肝疾患であり、胆管を傷害し、線維化し、胆汁欝滞し、最終的に肝硬変に至る疾患である。男性より女性に多く、黄疸、瘙痒感、疲労感に始まる。ウルソデオキシコール酸による治療が有用であるが、疾患が進行して肝移植が必要となる場合が多い^[5]。PBCの様な胆汁鬱滞性疾患にはFXR作動薬による治療が有用であることが、動物実験で示された^[6]。OCAは2つの第II相臨床試験で生化学的なベネフィットを持つことが示された^[7]。OCA 5mg、10mg、プラセボを比較した無作為化二重盲検第III相臨床試験（POISE試験）の結果が2014年4月に公表され、プライマリ・エンドポイントである血中アルカリホスファターゼ（疾患進行の予測因子となる）、肝移植、死亡の大幅な減少が見られた^[8]。

→詳細は「原発性胆汁性胆管炎」を参照

非アルコール性脂肪性肝炎

非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は組織学的には脂肪肝、炎症、線維化を伴う、よく見られる肝機能異常であり、その有病率は上昇傾向にある。肝硬変に進行すると、肝移植が必要となる。NASHの治療にOCAが有望である^[9]。2013年に示された第II相臨床試験の結果に拠ると、OCA 25mg/日または50mg/日を6週間投与すると、肝炎・線維化のマーカーが減少し、インスリン感受性が改善した^[10]。

米国国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所が出資したFLINT臨床試験(The Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic Acid in Nonalcoholic Steatohepatitis Treatment)は283例の中間解析でプライマリ・エンドポイントに達し、2014年1月に中止された。治療群（OCA 25mg/日、72週）ではプラセボに対してITTベースで統計的に有意(p=0.0024)な改善が見られた。組織学的なプライマリ・エンドポイントに設定されていたのは、「非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)活動性スコア」(NAS)の2点以上改善および線維化の非進行であった^[11][12]。

門脈圧亢進症

動物実験でOCAが肝内の血管抵抗を改善し、門脈圧亢進症の治療に有用であることが示唆された^[13]。非盲検の第IIb相臨床試験が実施中である。

胆汁酸性下痢

胆汁酸性下痢（または胆汁酸吸収不良）はクローン病等の続発症、あるいは特発性の疾患である。これらの病態では、回腸のホルモンで肝臓での胆汁酸合成を司るFGF19の分泌量が減少することが確かめられた^[14]。FGF19は胆汁酸やOCAによって分泌を刺激される^[15]。OCA 25mg/日の実証実験で臨床的、生化学的ベネフィットが実証された。