ADAM10

ADAM10（a disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10）、CDw156またはCD156cは、ヒトではADAM10遺伝子にコードされるタンパク質である^[5]。

ADAM10
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1M1I
識別子
記号	ADAM10, AD10, AD18, CD156c, HsT18717, MADM, RAK, kuz, CDw156, ADAM metallopeptidase domain 10
外部ID	OMIM: 602192 MGI: 109548 HomoloGene: 865 GeneCards: ADAM10
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 15番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 58,588,809 bp[1] 終点 58,749,791 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 9番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 70,586,279 bp[2] 終点 70,687,511 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • protein homodimerization activity • SH3 domain binding • endopeptidase activity • 金属イオン結合 • integrin binding • ペプチダーゼ活性 • 血漿タンパク結合 • 受容体結合 • 加水分解酵素活性 • プロテインキナーゼ結合 • メタロペプチダーゼ活性 • metalloendopeptidase activity 細胞の構成要素 • 細胞質 • integral component of membrane • 膜 • シナプス後肥厚 • 焦点接着 • 細胞膜 • perinuclear endoplasmic reticulum • Golgi-associated vesicle • tetraspanin-enriched microdomain • エキソソーム • 細胞核 • cell surface • ゴルジ膜 • 細胞外空間 • ゴルジ体 • specific granule membrane • tertiary granule membrane • endoplasmic reticulum lumen • trans-Golgi network • シナプス小胞 • 樹状突起 • soma • 樹状突起スパイン • postsynaptic membrane • postsynapse • glutamatergic synapse 生物学的プロセス • Notchシグナリング • positive regulation of cell migration • ephrin receptor signaling pathway • 細胞間シグナル伝達 • constitutive protein ectodomain proteolysis • protein processing • extracellular matrix disassembly • in utero embryonic development • タンパク質分解 • monocyte activation • response to tumor necrosis factor • タンパク質リン酸化 • positive regulation of cell growth • positive regulation of T cell chemotaxis • positive regulation of cell population proliferation • Notch receptor processing • integrin-mediated signaling pathway • エクトドメイン・シェディング • negative regulation of cell adhesion • 好中球脱顆粒 • 翻訳後修飾 • 精子形成 • amyloid-beta formation • Notch receptor processing, ligand-dependent • positive regulation of apoptotic process • regulation of dendritic spine morphogenesis • response to antineoplastic agent • regulation of neurotransmitter receptor localization to postsynaptic specialization membrane • postsynapse organization 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	102	11487
Ensembl	ENSG00000137845	ENSMUSG00000054693
UniProt	O14672,A0A024R5U5,H0YNC5	O35598
RefSeq (mRNA)	NM_001110 NM_001320570	NM_007399
RefSeq (タンパク質)	NP_001101 NP_001307499 NP_001101.1	NP_031425
場所 (UCSC)	Chr 15: 58.59 – 58.75 Mb	Chr 15: 70.59 – 70.69 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

ADAM10 endopeptidase
識別子
EC番号	3.4.24.81
CAS登録番号	193099-09-1
データベース
IntEnz	IntEnz view
BRENDA	BRENDA entry
ExPASy	NiceZyme view
KEGG	KEGG entry
MetaCyc	metabolic pathway
PRIAM	profile
PDB構造	RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
検索 PMC articles PubMed articles NCBI proteins

機能

ADAMファミリーのメンバーは固有の構造を持つ細胞表面タンパク質であり、接着に関与する可能性のあるドメインとプロテアーゼ活性を有する可能性のあるドメインの双方を持つ。ADAMメタロプロテアーゼは一般にシェダーゼ（英語版）とも呼ばれ、主に細胞表面の膜タンパク質を切断する機能を果たす。シェダーゼは膜タンパク質の切断後、可溶型のエクトドメイン（細胞外ドメイン）を放出し、その局在や機能を変化させる^[6][7][8]。

1種類のシェダーゼがさまざまな基質を切断する場合もあるが、複数のシェダーゼが同じ基質を切断して異なる結果が引き起こされる場合もある。ADAM10遺伝子がコードするADAM10タンパク質（EC 3.4.24.81）はペプチドを幅広い基質特異性で加水分解し、TNF-αやE-カドヘリンなど多くのタンパク質を切断する^[5][9]。

ADAM10は、2つの細胞表面間に形成されるエフリン/Eph複合体中のエフリンを切断する。切断によってエフリンが対向する細胞から遊離すると、エフリン/Eph複合体はエンドサイトーシスされる。こうしたトランスに作用するシェディングはADAM10で初めて発見された現象であり、他のシェディングとも関係している可能性がある^[10]。

神経細胞では、ADAM10はアミロイド前駆体タンパク質に対するα-セクレターゼ活性を担う、最も重要な酵素である^[11]。ADAM10はADAM17（英語版）とともにTREM2（英語版）の細胞外ドメインを切断し、可溶型TREM2（sTREM2）を産生する。sTREM2は神経変性の脳脊髄液・血清マーカーとしての利用が提唱されている^[12]。

ADAM10はADAMタンパク質の中でも最も祖先型であるサブファミリーAに属し、動物、襟鞭毛虫、菌類、マミエラ藻綱（英語版）に属する緑藻の主要な分類群の全てに共通して存在する^[13]。

構造

ADAM10の全体構造を明らかにしたX線結晶構造は発表されていないが、この手法を用いて1つのドメインの研究が行われている。Disintegrin and cysteine-rich domainは、in vivoでのプロテアーゼ活性の調節に必要不可欠である。この領域は活性部位とは異なるが、酵素の基質特異性を担っている可能性を示唆する実験的証拠が得られている。このドメインは基質の特定の領域に結合し、明確な位置でペプチド結合の加水分解が起こるようにしていることが提唱されている^[14]。

ADAM10の活性部位は配列解析によって推定されており、SVMP（snake venom metalloproteinase）と呼ばれる酵素のものと同一である。触媒活性を有するADAMタンパク質の活性部位のコンセンサス配列は、HEXGHNLGXXHDである。ADAM10と同じ活性部位配列を持つADAM17の構造解析からは、この配列中の3つのヒスチジン（H）が亜鉛（Zn²⁺）を結合し、グルタミン酸（E）が触媒残基となっていることが示唆されている^[15]。

触媒機構

ADAM10の正確な機構について完全な理解が得られているわけではないが、その活性部位はカルボキシペプチダーゼA（英語版）やサーモリシンなど良く研究された亜鉛プロテアーゼのものと相同である。そのため、ADAM10はこれらの酵素と類似した触媒機構を利用すると考えられている。亜鉛プロテアーゼにおいて重要な触媒要素は、グルタミン酸残基と、ヒスチジン残基に配位したZn²⁺であることが明らかにされている^[16]。

提唱されている触媒機構は、グルタミン酸による水分子の脱プロトン化によって開始される。その結果生じた水酸化物イオンはペプチド骨格のカルボニル炭素に求核攻撃を開始し、四面体型中間体を形成する。この段階は、Zn²⁺による酸素からの電子の引き抜きと、その後の中間体中の酸素原子の負電荷の安定化によって促進される。酸素原子から電子が移動して二重結合が再形成されると四面体型中間体は崩壊して反応産物が形成され、グルタミン酸残基によって-NH基がプロトン化される^[16]。

臨床的意義

脳疾患

ADAM10は樹状突起スパインの形成、成熟、安定化を担う分子機構の調節、そしてグルタミン酸作動性シナプスの分子的組織化の調節に重要な役割を果たしている。そのためADAM10活性の変化は、自閉症スペクトラム障害などの神経発達症からアルツハイマー病などの神経変性疾患まで、さまざまな種類のシナプトパチー（英語版）の発症と密接に関係している^[17]。

アルツハイマー病患者の海馬神経細胞のシナプスでは、ADAM10とAP2（英語版）の増加が観察される^[18]。

乳がん

ADAM10選択的阻害剤は低用量のトラスツズマブ（ハーセプチン）との併用によって、HER2過剰発現細胞株の増殖を低下させる。この結果はADAM10がHER2のシェディングを担う主要な因子であることと合致し、その阻害が乳がんやその他HER2シグナルが活性化したがんに対する新たな治療アプローチとなる可能性があることを示している^[19]。