신경관결손

신경관결손 (Neural tube defect, NTD)은 인간 발달 초기부터 척추뼈 또는 머리뼈에 개구부가 남아있는 선천적 기형의 한 그룹이다. 임신 3주차 낭배 형성이라고 불리는 시기에 배아 등쪽의 특수 세포가 모양을 바꾸어 신경관을 형성하기 시작한다. 신경관이 완전히 닫히지 않으면 신경관결손이 발생한다.

신경관결손
가장 흔한 신경관결손인 척추갈림증이 있는 아이의 삽화
진료과	의학유전학

특정 유형으로는 척추갈림증 (척추에 영향을 미침), 무뇌증 (뇌가 거의 없거나 전혀 없음), 뇌류 (두개골에 영향을 미침), 경수결손 (심각한 목 문제) 등이 있다.^[1]

신경관결손은 가장 흔한 선천적 기형 중 하나로, 전 세계적으로 매년 300,000건 이상의 출산에 영향을 미친다.^[2] 예를 들어, 척추갈림증은 미국에서 매년 약 1,500건의 출산, 즉 10,000명당 약 3.5명 (미국 출산의 0.035%)에 영향을 미친다.^[1][3] 이는 곡물 제품의 엽산 강화가 시작된 이래로 10,000명당 약 5명 (미국 출산의 0.05%)에서 감소한 수치이다.^[3] 엽산 강화가 시작되기 전에는 매년 1,200명이었던 신경관결손으로 인한 미국 내 사망자 수는 840명으로 감소했다.^[4]

유형

신경관결손에는 개방형과 폐쇄형의 두 가지 종류가 있으며, 개방형이 더 흔하다. 개방형 신경관결손은 출생 시 두개골이나 척추뼈 (척추)의 결함으로 인해 뇌 및 척수가 노출될 때 발생한다. 개방형 신경관결손에는 무뇌증, 뇌류, 무뇌수두증, 경수결손, 그리고 가장 흔한 형태인 척추갈림증이 포함된다. 폐쇄형 신경관결손은 척추 결함이 피부로 덮여 있을 때 발생한다. 폐쇄형 신경관결손의 유형에는 지방수막탈출증, 지방척수수막탈출증, 척수고정 증후군 등이 있다.^[5]

무뇌증

무뇌증은 일반적으로 임신 23일에서 26일 사이에 신경관의 가장 앞쪽 끝이 닫히지 않을 때 발생하는 심각한 신경관결손이다. 이로 인해 뇌와 두개골의 주요 부분이 없어진다. 이 상태로 태어난 영아는 전뇌의 주요 부분이 없으며 보통 맹인, 농아이며 주요 두개안면 기형을 보인다. 기능하는 대뇌가 없으면 영아는 의식을 얻을 수 없다. 영아는 사산되거나 보통 출생 후 몇 시간 또는 며칠 내에 사망한다.^[6] 예를 들어, 인간의 무뇌증은 NUAK2 키나아제의 돌연변이로 인해 발생할 수 있다.^[7]

뇌류

뇌류는 뇌가 두개골을 통해 튀어나와 낭처럼 막으로 덮여 있는 것이 특징이다. 이는 두개골 상부의 중앙, 이마와 코 사이, 또는 두개골 뒤쪽에 홈처럼 나타날 수 있다.^[8] 뇌류는 위치가 다양하므로 위치와 유발하는 결함 유형에 따라 분류된다. 아형으로는 후두 뇌류, 두개골 궁륭의 뇌류, 비강 뇌류 (전두에트모이드 뇌류 및 기저 뇌류)가 있으며, 전체 뇌류의 약 80%가 후두 부위에서 발생한다.^[9] 뇌류는 종종 명백하며 즉시 진단된다. 때로는 코와 이마의 작은 뇌류가 감지되지 않을 수도 있다.^[10] 뇌류는 그 의미가 다양하지만, 낭배 형성 4주차에 신경 주름이 닫힌 후 표면 외배엽과 신경외배엽의 부적절한 분리로 인해 발생할 가능성이 가장 높다.^[11]

무뇌수두증

무뇌수두증은 대뇌반구가 없으며 대신 뇌척수액 주머니로 채워진 상태이다. 무뇌수두증을 가지고 태어나지만, 대부분의 경우 증상은 나중에 나타난다. 무뇌수두증을 가진 신생아는 삼키고, 울고, 잠을 잘 수 있으며, 머리는 몸에 비례한다.^[12] 그러나 몇 주 후 영아는 근육 긴장도 증가와 과민성을 보인다. 몇 달 후 뇌는 뇌척수액으로 채워지기 시작한다 (수두증). 이것은 여러 가지 결과를 초래한다. 영아는 시력, 청력, 성장, 학습에 문제가 발생하기 시작한다. 뇌의 결손 부위와 뇌척수액의 양은 또한 발작, 경련, 체온 조절 문제, 호흡 및 소화 문제를 유발할 수 있다. 뇌 문제 외에도 무뇌수두증은 신체 외부에서도 관찰될 수 있다. 수두증은 뇌에 더 많은 뇌척수액을 유발하여 머리가 커지는 결과를 초래할 수 있다.^[13][14]

무뇌수두증의 원인은 명확하지 않다. 무뇌수두증은 신경계 손상 또는 신경계의 비정상적인 발달의 결과이다. 신경관은 임신 6주차에 닫히므로,^[15] 무뇌수두증은 이 시기에 발달한다. 이러한 손상/발달의 원인은 명확하지 않다.^[16]

무뇌수두증의 원인에 대한 이론은 다음과 같다:

• 경동맥 폐색: 일부 연구자들은 경동맥의 폐색이 뇌의 미발달/발달 부진을 초래한다고 생각한다.
• 유전적 질환.
• 감염: 임신 중 여성은 자궁에 감염이 발생하여 신경관에 문제를 일으킬 수 있다.
• 환경 독소: 임신 중 여성은 영아의 건강에 영향을 미칠 수 있는 환경 독소에 노출될 수 있다.

경수결손

경수결손은 머리가 척추에 극심하게 구부러지는 드문 신경관결손이다. 진단은 보통 산전 초음파 검사를 통해 가능하지만, 그렇지 않은 경우 출생 직후 머리가 뒤로 구부러지고 얼굴이 위쪽을 바라보기 때문에 즉시 진단될 것이다. 일반적으로 목은 없다. 얼굴 피부는 가슴에 직접 연결되고 두피는 등 위쪽에 연결된다. 경수결손이 있는 사람은 일반적으로 출생 후 몇 시간 내에 사망한다.^[17]

척추갈림증

척추갈림증은 다시 낭성 척추갈림증과 잠재 척추갈림증으로 나뉜다.^[18]

• 낭성 척추갈림증에는 수막류와 척수수막류가 포함된다. 수막류는 덜 심각하며, 수막이 척추관 개구부를 통해 탈출하지만 척수는 탈출하지 않는 것이 특징이다. 척수수막류는 수막과 척수가 개구부를 통해 탈출하는 것을 포함한다.^[19]
• 잠재 척추갈림증은 숨겨진 갈라진 척추를 의미한다.^[20] 이 유형의 신경관결손에서는 수막이 척추관 개구부를 통해 탈출하지 않는다.^[19] 잠재 척추갈림증에서 가장 자주 보이는 형태는 척추뼈의 일부인 극돌기와 신경궁이 방사선 사진에서 비정상적으로 보이지만, 척수와 척수신경은 관련이 없는 경우이다.^[21] 1차 친족 (부모나 형제자매)에게 결함이 있는 경우 재발 위험은 일반 인구에 비해 5~10배 더 높다.^[22]

원인

엽산 결핍

임신 중 엽산 (비타민 B₁₂) 수치가 부족하면 신경관결손의 위험이 증가하는 것으로 나타났다.^[23][24] 둘 다 동일한 생체 경로의 일부이지만, 엽산 결핍이 훨씬 더 흔하므로 더 큰 문제이다.^[23][24] 엽산은 새로운 세포의 생산 및 유지, DNA 합성 및 RNA 합성에 필요하다. 엽산은 메틸화 및 핵산 합성을 위해 1탄소 단위를 운반하는 데 필요하다. 초기 인간 배아는 신경관 폐쇄 동안 신경 세포의 세포골격에 대한 번역 후 메틸화 요구량이 높고 이 경로의 기능 효소에 차이가 있기 때문에 엽산 결핍에 특히 취약할 수 있다는 가설이 제기되었다.^[25] 신경관결손에는 분화에 필요한 세포골격의 번역 후 메틸화 실패가 관련되어 있다.^[26] 비타민 B₁₂ 또한 엽산 생체 경로의 중요한 수용체이므로, 비타민 B₁₂ 결핍도 신경관결손의 위험에 기여한다는 연구 결과가 있다.^[27] 비록 적어도 한 연구에서는 인간 간에서 다이하이드로폴레이트 환원효소의 활동이 느리고 가변적이라는 것을 보여주었지만, 직접적인 엽산 보충이 생체 이용 가능한 엽산의 혈청 수준을 증가시킨다는 상당한 증거가 있다.^[28][29] 천연 엽산이 풍부한 식단 (350 μg/d)은 낮은 수준의 엽산 (250 μg/d)을 섭취하는 것만큼 혈장 엽산 증가를 보일 수 있다.^[30] 그러나 엽산 섭취를 늘리기 위한 다양한 접근 방식을 가진 여러 국가의 일반 인구 결과를 비교한 결과, 엽산이 포함된 일반 식품 강화만이 신경관결손을 줄인다는 것을 발견했다.^[31] 엽산 보충이 암 위험 증가와 관련이 있다는 우려가 있었지만, 2012년 체계적 검토에 따르면 전립선암의 경우를 제외하고는 위험이 약간 감소하는 것으로 나타났을 뿐 증거가 없다.^[32]

엽산 대사와 밀접하게 관련된 콜린 (화합물)은 태아 발달에 필수적이며, 모체 혈청 수준보다 양수 (체액)에 10배 더 많이 농축되어 있다. 콜린 결핍은 신경관결손과 강하게 연관되어 있으며, 이는 태아 전구 세포의 저메틸화 또는 신경 성장 및 분화를 조절할 수 있는 아세틸콜린 합성 장애로 인한 것일 수 있다.^[33] 쥐를 대상으로 한 연구에서는 주산기 콜린 보충이 자손의 신경발달 이상을 줄이고 기억력, 공간 능력 및 탐색 행동을 개선한다는 것을 보여준다.^[33]

신경관결손, 엽산 결핍, 그리고 다른 위도의 인간 개체군 내 피부 색소 침착 차이 사이의 관계를 보여주는 연구가 있었다. 인체 내 엽산 수준에 영향을 미치는 많은 요인들이 있다: (i) 강화 제품을 통한 직접적인 엽산 식단 섭취, (ii) UV 방사선과 같은 환경 요인. 후자와 관련하여, UV 방사선 유발 엽산 광분해는 시험관 내 및 생체 내 연구를 통해 엽산 수준을 감소시키고 인간뿐만 아니라 다른 양서류 종에서도 신경관결손의 원인에 관여하는 것으로 나타났다. 따라서 UV 방사선 노출이 높은 열대 지역에 사는 인간 개체군의 진화에 있어 UV 방사선 유발 엽산 광분해에 대한 보호는 필수적이다. 한 가지 신체적 자연 적응은 피부 내 멜라닌 농도를 높이는 것이다. 멜라닌은 들어오는 UV 방사선을 분산시키는 광학 필터 또는 유해한 광화학 제품을 안정화시키는 자유 라디칼로 작용한다. 여러 연구에서 아메리카 원주민이나 아프리카계 미국인의 고색소 피부가 엽산 광분해에 대한 방어 역할을 하며 일반적으로 신경관결손 발생률이 낮다는 것을 입증했다.^[34][35]

유전적 결핍

브루노 레버사드와 동료들에 의해 보고된 바와 같이, 인간에서 NUAK2 키나아제의 불활성화는 무뇌증을 유발한다.^[7] 이 치명적인 선천적 결함은 Hippo 신호 경로의 손상된 신호 전달의 결과로 발생하는 것으로 여겨진다.^[7] TRIM36과 같은 다른 유전자도 인간의 무뇌증과 관련이 있다.^[36]

유전자-환경 상호작용

엽산 결핍 자체가 신경관결손을 유발하지는 않는다. 신경관결손 감소와 엽산 보충 사이의 연관성은 C677T 메틸렌테트라하이드로폴레이트 환원효소 (MTHFR) 변이체로 인한 취약성과 같은 유전자-환경 상호작용 때문이다. 임신 중 엽산을 보충하면 이 잠재적인 아임상 돌연변이가 악화되는 조건에 노출되는 것을 방지하여 신경관결손의 유병률을 감소시킨다.^[37] 다른 잠재적 원인으로는 엽산 항대사 물질 (예: 메토트렉세이트), 오염된 옥수수 가루의 진균독, 비소, 초기 발달의 열중증, 방사선 등이 포함될 수 있다.^[38][39][40] 산모의 비만 또한 신경관결손의 위험 요소로 밝혀졌다.^[41] 여러 연구에서 산모의 흡연과 산모의 간접흡연 노출 모두 자손의 신경관결손 위험을 증가시키는 것으로 나타났다.^[42] 산모의 담배 연기 노출이 자손의 신경관결손 위험을 증가시킬 수 있는 메커니즘은 담배 흡연과 호모시스테인 수치 상승 사이의 연관성을 보여주는 여러 연구에 의해 제시되었다.^[43] 임신 중 담배 연기, 간접흡연을 포함한 노출은 신경관결손의 위험을 증가시킬 수 있다.^[44] 위의 모든 요인은 정상적인 엽산 대사 및 엽산 관련 메틸화 관련 세포 과정의 일부 측면에 간섭하여 작용할 수 있는데, 이러한 유형의 유전자는 신경관결손과 관련이 많기 때문이다.^[45]

MTHFR 변이체 외에도, 메틸렌테트라하이드로폴레이트 탈수소효소 1 (MTHFD1)의 유전적 다형성은 엽산 대사 장애를 보상하기 위해 신체가 콜린 (화합물) 유래 메틸 그룹에 대한 의존도를 증가시켜 신경관결손 위험에 영향을 줄 수 있다. 한 연구에 따르면 MTHFD1 변이체를 가진 폐경 전 여성은 콜린 결핍과 관련된 장기 기능 장애를 경험할 가능성이 현저히 높았고 임신 중 신경관결손 위험이 증가했다.^[33]

기타

엽산 보충은 신경관결손의 약 70%를 감소시키며, 이는 30%가 엽산 의존적이지 않고 메틸화 패턴의 변화 이외의 다른 원인 때문임을 나타낸다.^[46] 신경관결손과 관련된 다른 유전자들도 존재하며, 이들은 엽산에 둔감한 신경관결손의 후보이다.^[45] 또한 메켈 증후군 및 삼염색체성 증후군과 같이 신경관결손이 자주 동반되는 몇 가지 증후군이 있으며, 이들은 엽산 대사와는 무관한 것으로 추정된다.^[47]

진단

신경관결손 검사에는 초음파 검사와 모체 혈청 알파-태아단백 (MSAFP) 측정이 포함된다. 신경관결손의 1차 선별 도구로는 임신 2기 초음파 검사가 권장되며, MSAFP는 2차 선별 도구로 사용된다.^[48] 이는 MSAFP에 비해 초음파 검사의 안전성 증가, 민감도 증가 및 위양성률 감소 때문이다.^[48] 양수 알파-태아단백 (AFAFP) 및 양수 아세틸콜린에스테라아제 (AFAChE) 검사도 초음파 선별 검사에서 양성 위험을 나타낼 경우 확진을 위해 사용된다.^[49] 종종 이러한 결함은 출생 시 명확하지만, 급성 결함은 나중에야 진단될 수 있다. 임신 16~18주에 측정된 높은 MSAFP는 개방형 신경관결손의 좋은 예측 인자이지만, 이 검사는 위양성률이 매우 높으며 (1993년에서 2000년 사이에 캐나다 온타리오에서 검사된 모든 여성의 2%가 개방형 신경관결손 없이 양성 반응을 보였지만, 전 세계적으로는 5%가 흔히 인용되는 결과이다), 이 선별 검사로 모든 신경관결손이 감지되는 것은 아니다 (동일한 온타리오 연구에서 73%).^[50] MSAFP 선별 검사와 정기 초음파 검사를 병행하는 것이 가장 좋은 검출률을 보이지만, 초음파 검출은 시술자의 훈련과 장비의 품질에 따라 달라진다.^[51][52]

예방

신경관결손의 발생률은 임신 전과 임신 중 적절한 엽산 수치 유지를 통해 감소하는 것으로 나타났다. 이는 식이 공급원과 엽산 보충을 통해 달성된다.^[53] 1996년 미국 미국 식품의약국은 강화 빵, 시리얼, 밀가루 및 기타 곡물 제품에 엽산을 첨가하도록 요구하는 규정을 발표했다.^[54] 유사한 규정으로 캐나다에서는 1998년까지 특정 곡물 제품에 엽산을 강화하는 것이 의무화되었다.^[55] 임신 첫 4주 (대부분의 여성이 자신이 임신했다는 사실조차 깨닫지 못하는 시기) 동안 적절한 엽산 섭취는 적절한 신경관 형성 과정에 필수적이다. 따라서 임신할 가능성이 있는 모든 개인은 엽산 강화 식품을 섭취하거나 엽산이 풍부한 식품 외에 보충제를 섭취하여 심각한 선천적 기형의 위험을 줄이는 것이 권장된다.^[56][57][58] 캐나다에서 특정 식품에 대한 엽산의 의무 강화는 의무 강화 이전의 발생률에 비해 신경관결손 발생률을 46% 감소시킨 것으로 나타났다.^[59] 그러나 임신을 시도할 때 엽산이 풍부한 식단만으로는 신경관결손을 예방하는 데 권장되지 않는다. 왜냐하면 일반적인 식단은 보통 임신 요구 사항을 충족할 만큼 충분한 엽산을 함유하고 있지 않기 때문이다.^[60][61] 임신할 수 있는 모든 개인은 매일 400마이크로그램의 엽산을 섭취하는 것이 권장된다.^[62][63] 이 일일 400mcg 엽산 복용량은 여성용으로 광고되는 대부분의 종합 비타민에서 찾을 수 있다.^[64] 더 높은 복용량은 산전 종합 비타민에서 찾을 수 있지만, 그 복용량이 모든 사람에게 필요한 것은 아닐 수 있다.^[65][66] 이전에 신경관결손이 있는 아이를 출산했고 다시 임신을 시도하는 개인은 의사의 조언에 따라 매일 4.0mg을 함유한 보충제로부터 이점을 얻을 수 있다.^[64] 캐나다에서는 임신을 시도할 때 엽산 섭취량에 대한 지침이 임신 중 신경관결손 발생 가능성 위험 평가를 기반으로 한다. 위험은 고위험, 중등도 위험, 저위험 범주로 나뉜다.^[63] 고위험군에는 과거에 신경관결손을 경험했던 개인, 즉 본인이 경험했거나 다른 임신 중에 경험했던 경우가 포함된다.^[63] 중등도 위험군 개인은 신경관결손 발생 위험이 더 높은 특정 질환을 가진 사람들이다. 여기에는 1차 또는 2차 친족 또는 배우자가 신경관결손 병력이 있거나, 정상적인 흡수 패턴에 영향을 미치는 위장 질환, 진행성 신장병, 인공투석, 알코올 과다 섭취, 또는 엽산에 민감한 선천적 기형을 초래한 다른 임신을 경험한 경우가 포함된다. 중등도 위험군 개인에는 항경련제, 메트포르민, 설파살라진, 트리암테렌, 트리메토프림과 같이 엽산 흡수를 방해할 수 있는 약물을 복용하는 사람들도 포함된다.^[63] 저위험군에는 중등도 위험군 또는 고위험군에 속하지 않는 모든 사람들이 포함된다. 임신을 원하는 모든 개인에게 엽산 보충제 복용을 시작할 것을 권장하는 시기는 임신 전 최소 3개월이다.^[61][63] 고위험군 개인의 경우, 임신 12주까지 매일 4~5mg의 엽산 복용을 권장하며, 이후 0.4~1mg으로 줄여 산후 4~6주 또는 모유 수유 기간 동안 계속 복용한다.^[63] 중등도 위험군 개인의 경우, 임신 12주까지 매일 1mg의 엽산 복용을 권장하며, 이후 1mg을 계속 복용하거나 0.4mg으로 줄여 산후 4~6주 또는 모유 수유 기간 동안 계속 복용할 수 있다.^[63] 임신이 신경관결손 발생 위험이 낮은 경우, 해당 개인에게는 산후 4~6주 또는 모유 수유 기간 동안 매일 0.4mg의 엽산 복용이 권장된다.^[63] 모든 복용량 권장 사항 및 위험 평가는 자격을 갖춘 의료 전문가의 조언을 받아야 한다.^[62]

치료

2008년 현재, 신경관결손의 치료는 합병증의 심각성에 따라 달라진다. 무뇌증에는 치료법이 없으며 영아는 보통 몇 시간 이상 생존하지 못한다. 공격적인 외과적 관리는 척추갈림증, 수막류 및 경미한 척수수막류를 가진 영아의 생존율과 기능을 향상시켰다.^[67] 수술의 성공은 뇌류에 관련된 뇌 조직의 양에 따라 달라지는 경우가 많다. 신경관결손 치료의 목표는 개인이 가장 높은 수준의 기능과 독립성을 달성하도록 하는 것이다. 임신 26주 이전에 자궁 내 태아 수술이 시행되었으며, 아놀드-키아리 증후군 감소 및 이에 따른 뇌실복강션트 필요성 감소를 포함하여 결과에 이점이 있을 것이라는 희망이 있었지만, 이 시술은 산모와 아기 모두에게 매우 높은 위험을 수반하며, 긍정적인 결과가 확인 편향 때문이지 진정한 이점 때문이 아닐 수 있다는 의문이 제기될 정도로 매우 침습적인 것으로 간주된다. 또한 이 수술은 신경관결손과 관련된 모든 문제를 치료하는 것은 아니다. 다른 연구 분야로는 조직 공학과 줄기세포 치료가 있지만, 이 연구는 아직 인간에게 사용되지 않았다.^[68]

역학

2012년 신경관결손으로 인한 인구 백만 명당 사망자 수

  0–0

  1–1

  2–3

  4–6

  7–10

  11–15

  16–20

  21–28

  29–69

신경관결손은 2010년 전 세계적으로 71,000명의 사망자를 초래했다.^[69] 저소득 국가에서 이 질환이 얼마나 흔한지는 불분명하다.^[70]

신경관결손의 출생 시 유병률은 과거에는 질병에 영향을 받는 실제 아동 수를 측정하는 신뢰할 수 있는 척도였다.^[71] 그러나 기술의 발전과 산전 진단 능력으로 인해 출생 시 유병률은 더 이상 신뢰할 수 없다.^[71] 출생 시 사례 수를 측정하는 것이 가장 실용적인 방법일 수 있지만, 가장 정확한 방법은 사산아와 생존 출생아를 모두 포함하는 것이다.^[71] 유병률을 계산하는 대부분의 연구는 생존 출생아와 사산아의 데이터만 포함하고 일반적으로 낙태 및 유산 데이터는 제외한다.^[71] 낙태는 유병률에 크게 기여하는 요인이다. 한 연구에 따르면 1986년에는 확인된 신경관결손이 있는 임신 중 4분의 1만이 낙태되었지만, 이 수치는 1999년까지 이미 두 배로 증가했다.^[71] 이 데이터를 통해 낙태 데이터를 제외하는 것이 유병률에 크게 영향을 미칠 수 있다는 것이 명확하다. 이는 유병률이 감소한 것처럼 보이는 이유를 설명할 수도 있다. 낙태가 데이터에 포함되지 않지만 확인된 사례의 절반이 낙태되는 경우, 데이터는 유병률이 실제로 감소하지 않음에도 불구하고 감소하고 있는 것으로 나타날 수 있다. 그러나 낙태율과 기술 발전이 국가마다 크게 다르기 때문에 이러한 요인들이 유병률에 얼마나 큰 영향을 미칠지는 불분명하다.^[71]

신경관결손의 유병률에는 많은 모체 요인도 영향을 미친다.^[71] 이러한 요인에는 산모의 나이와 비만뿐만 아니라 사회경제적 지위 등 많은 다른 요인들이 포함된다.^[71] 산모의 나이는 유병률에 큰 영향을 미 미치지 않는 것으로 나타났지만, 관련성이 확인된 경우 고령 산모와 매우 어린 산모는 위험이 증가한다.^[71] 산모의 나이가 큰 영향을 미치지 않을 수 있지만, 체질량 지수가 29를 초과하는 산모는 자녀의 신경관결손 위험이 두 배로 증가한다.^[71] 연구에 따르면 이전에 세 명 이상의 자녀를 낳은 산모는 다음 자녀가 신경관결손을 가질 위험이 중간 정도이다.^[71]