이나보글리플로진

이나보글리플로진(Enavogliflozin)은 신장에서 포도당을 재흡수하는 주요 수송체인 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2, sodium-glucose co-transporter 2)에 선택적이고 가역적으로 결합하는 억제제이다. 2020년 혁신형 제약기업 신속심사 대상으로 지정되었으며, 2022년 11월 30일 대한민국에서 제36호 국산신약이자 최초의 SGLT2 억제제로 식품의약품안전처의 허가를 받았다.^[1][2] 이 약물은 대웅제약이 개발하여 ‘엔블로^®(Envlo^®)’라는 상품명으로 시판되고 있으며, 현재 에콰도르, 엘살바도르, 필리핀, 태국에 허가되었다. 대한민국에 허가된 동일 기전 약물에는 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진이 있다.

이나보글리플로진

체계적 명칭 (IUPAC 명명법)
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-6-(hydroxylmethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
식별 정보
CAS 등록번호	1415472-28-4
ATC 코드	A10BK09
PubChem	71076840
드러그뱅크	DB18970
ChemSpider	58891640
화학적 성질
화학식	C24H27ClO6
분자량	446.92 g/mol
SMILES	eMolecules & PubChem
약동학 정보
생체적합성	-
단백질 결합	99.0~99.9%[1]
동등생물의약품	-
약물 대사	간 대사[1]
생물학적 반감기	13.71-27.88시간[1]
배출	담즙 배설(non-renal pathway)[1]
처방 주의사항
임부투여안전성	2등급
법적 상태	ARCSA: 에콰도르, SRS: 엘살바도르, PFDA: 필리핀, TFDA: 태국
투여 방법	경구 투여

작용기전

네프론에서 포도당의 재흡수

SGLT2 억제제는 신장에서의 포도당 재흡수를 차단함으로써 혈당을 낮추는 작용을 한다. 정상 생리 상태에서 신장은 하루 약 180g의 포도당을 여과하며, 이 중 약 90%는 신장의 근위곡세뇨관(proximal convoluted tubule)의 S1 및 S2 구간에 존재하는 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2)를 통해, 나머지 약 10%는 S3 구간의 SGLT1을 통해 재흡수된다. SGLT2는 포도당에 대한 친화도는 낮지만 수송 용량이 커서 신장에서 대부분의 포도당 재흡수를 담당한다. 2형 당뇨병 환자에서는 SGLT2의 발현과 기능이 증가하며, 이에 따라 포도당 재흡수의 최대 한계치(T_max)가 약 20~40% 증가한다. 그 결과, 더 많은 포도당이 신장에서 재흡수되어 고혈당 상태가 지속되는 병적 적응이 나타난다. SGLT2 억제제는 이러한 병태생리적 기전을 표적으로 하여, SGLT2를 선택적으로 억제하여 포도당의 재흡수를 차단한다. 이로 인해 포도당은 다시 혈류로 흡수되지 않고 소변을 통해 배출되며, 결과적으로 혈당이 감소한다. 이 작용은 인슐린의 분비나 감수성과 무관하게 이루어지므로, 인슐린 저항성이나 β세포 기능 저하가 있는 환자에서도 유효한 혈당 조절이 가능하다.^[3]

이나보글리플로진(Enavogliflozin)은 SGLT2를 경쟁적이며 가역적으로 억제하는 기전을 가지며, SGLT1에 비해 약 667배 높은 선택성을 나타낸다(IC₅₀ 기준). 또한 소변 내 포도당 배설(UGE)이 용량 의존적으로 증가하며, 일부 연구에서는 인슐린 신호전달 경로와 무관하게 인슐린 저항성(HOMA-IR) 개선 효과가 관찰되었다.^[1][4]

표1: SGLT 수송체의 조직 분포^[5]

수송체	주요 분포 조직
SGLT1	신장(근위세뇨관의 S3), 장, 심장, 적혈구
SGLT2	신장(근위세뇨관의 S1,2), 뇌, 간

임상적응증(의학적 사용)

이나보글리플로진(Enavogliflozin)은 선택적 SGLT2 억제제로, 식이요법 및 운동요법과 병행하여 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용된다. 단독요법으로 사용하거나^[6][7], 메트포르민^[8][9] 또는 DPP‑4 억제제(예: 제미글립틴)와 병용투여 시 혈당 감소 효과가 보고된 바 있다.^[10] 특히 0.3 mg의 저용량에서도 유의한 혈당 조절 효과가 확인되었다. 최근 일부 연구에서는 이나보글리플로진(Enavogliflozin)이 소변 내 포도당 배설률(UGCR) 증가, 체중 감소, 혈압 감소와 같은 대사 지표에 긍정적인 영향을 미치며,^[11] 대사관련 지방간 질환(MASLD)과 관련된 지표 개선 가능성이 제시된 바 있다.^[12] 또한 대한민국을 비롯해 에콰도르, 엘살바도르, 필리핀, 태국에서도 ‘엔블로^®(Envlo^®)'라는 상품명으로 시판 허가를 받았다.

부작용

SGLT2 억제제 계열의 약물은 공통적으로 다뇨, 빈뇨로 인한 탈수 및 저혈압, 요로 감염 및 생식기 감염 등의 이상반응이 발생할 수 있다. 24주에서 52주간 진행된 임상시험에서, 이나보글리플로진(Enavogliflozin) 투여군에서 관찰된 이상반응은 대부분 경미하였으며, 발생 빈도는 대조군 또는 위약군과 유사하였다. 이러한 결과는 이나보글리플로진(Enavogliflozin)의 전반적인 안전성과 내약성이 확보되었음을 시사한다. 또한, 당뇨병성 케톤산증(euglycaemic diabetic ketoacidosis)은 해당 연구 기간 동안 보고되지 않았다.^{[6][7][8][9][10][11][12]}

상호작용

이나보글리플로진(Enavogliflozin)을 메트포르민 또는 DPP-4 억제제인 제미글립틴과 병용 투여했을 때, 약물의 약동학적 특성에 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 이는 이나보글리플로진(Enavogliflozin)이 주요 대사 효소나 약물 수송체에 미치는 영향이 적어, 병용투여 시 약물 상호작용의 위험이 낮을 가능성을 시사한다. 또한 음식 섭취가 약물의 흡수 또는 효능에 유의한 영향을 미치지 않아, 식사 여부와 관계없이 복용이 가능하다.^[1]

PK & PD

이나보글리플로진(Enavogliflozin)은 단회 공복 투여 시, 건강한 성인 남성에서 최대 농도 도달 시간(T_max)이 1.0–1.5시간으로 비교적 빠르게 흡수된다. 1일 1회 15일간 투여 시 최대 혈장 농도(C_max)는 6.43 μg/L으로 보고되었다. 투여 용량에 따라 소변 내 포도당 배설량이 증가하며, 혈장 단백 결합률은 99.0–99.9%로 높은 편이다. 주로 간에서 대사되며 담즙을 통해 배설되고, 생물학적 반감기(T_1/2)는 13.71–27.88시간이다. 소변을 통한 배설 비율은 1.76% 이하로 보고되었다. 경구 투여 시 신장/혈장 AUC 비율은 41.9배로, 신장 조직에서의 높은 분포를 시사한다. 정맥 투여 실험에서는 이나보글리플로진(Enavogliflozin)의 신장/혈장 AUC 비율이 85.0 ± 16.1로, 다파글리플로진(64.6 ± 31.8) 및 이프라글리플로진(38.4 ± 5.3)에 비해 높았다. SGLT2에 대한 IC₅₀ 기준 선택성은 SGLT1 대비 약 667배로 보고되었다.^[4] 경증 신장애(eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m²) 2형 당뇨병 환자에서 0.5 mg 단회 투여 시 T_max는 1.17–1.69시간이었으며,^[1]  AUC는 정상 신기능군과 유사하여 용량 조절이 필요하지 않다. 다만 eGFR이 60 mL/min/1.73 m² 미만으로 지속될 경우 투여를 중단해야 한다.^[13]

임상시험

이나보글리플로진(Enavogliflozin)은 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 여러 임상시험에서 혈당 조절뿐 아니라 체중, 인슐린 저항성, 요당 배설 관련 지표 개선 효과가 확인되었다. 특히 0.3 mg 저용량에서도 위약 대비 유의한 HbA1c 및 공복혈당 감소가 나타났으며,^[6][7]  다파글리플로진과의 직접 비교 연구에서는 혈당 강하 효과의 비열등성이 입증되었다.^[8] 일부 대사 지표(예: 인슐린 저항성, 요당-크레아티닌 비)에서는 이나보글리플로진(Enavogliflozin) 투여군에서 더 큰 개선이 보고되었다. 또한 2형 당뇨병을 동반한 경증 신기능 저하 환자에서도 혈당 조절 효과가 유지되었고, 다파글리플로진 대비 지속적으로 높은 혈당 개선 효과를 보였다.^[11] 현재 심혈관 및 신장 보호 효과(ENVELOP)^[14], 실제 임상 기반 예후 개선(REMATCH)^[15], 고령 환자 대상 대사 개선 효과(ENAVO-SENIOR)^[16]를 확인하기 위한 연구가 진행 중이다.

• ENHANCE-A 연구[6][7]

식사요법과 운동요법만으로 혈당이 적절하게 조절되지 않는 2형 당뇨병 환자를 대상으로 이중맹검, 위약대조 연구를 24동안 실시하였다. 이나보글리플로진(Enavogliflozin) 0.3 mg 단독요법은 위약군 대비 당화혈색소(HbA1c)를 평균 -0.99% 감소시켰고,  HbA1c < 7.0% 도달률은 이나보글리플로진(Enavogliflozin) 투여군 71%, 위약군 24%였다. 이나보글리플로진(Enavogliflozin) 투여군에서 공복혈당은 -40.1 mg/dL, 체중은 -2.5 kg 감소하였고, 주요 대사 지표(지질, 혈압, 인슐린 저항성 지표 등)에서도 유의한 개선이 관찰되었다. 이상반응 발생률은 양 군 간 유사했으며, 저혈당 사례는 보고되지 않았다. 이후 28주간 공개 연장 기간을 포함한 52주 투여 시에도 HbA1c, 공복혈당, 체중 감소가 지속되었으며, 위약군에서 이나보글리플로진(Enavogliflozin)으로 전환한 군에서도 유사한 개선이 관찰되었다.

• ENHANCE-M 연구[8][9]

메트포르민(≥1,000mg/일)투여에도 혈당이 적절하게 조절되지 않는 2형 당뇨병 환자에게 24주동안 이나보글리플로진(Enavogliflozin) 0.3 mg, 다파글리플로진 10 mg의 효능과 안전성을 비교한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정 연구가 진행되었다. 24주 시점 이나보글리블로진과 다파글리플로진 투여군의 HbA1c 변화는 –0.80%,  –0.75%로 두 군 간 차이는 –0.04% (95% CI –0.21~0.12)였으며, 비열등성이 확인되었다. HbA1c < 7.0% 도달률은 각 각 61%, 62%, HbA1c가 0.5% 초과 감소하거나 HbA1c<7%에 도달한 시험 대상자의 비율로 정의된 치료반응률은 79%, 76%였다. 두 군 모두 공복혈당, 체중, 혈압, 알부민뇨 등 다양한 대사 지표가 개선되었으며, 이나보글리플로진(Enavogliflozin) 투여군에서 다파글리플로진 투여군 대비 요당-크레아티닌 비(UGCR)가 15.54g/g, 인슐린저항성(HOMA-IR)이 -0.53로 유의한 변화가 관찰되었다. 안전성 결과는 두 군 간 유사하였다. 이후 28주간 공개 연장 기간을 포함한 52주 투여 시에도 이나보글리플로진(Enavogliflozin) 유지군과 다파글리플로진에서 이나보글리플로진(Enavogliflozin)으로 전환한 군 모두 HbA1c, 공복혈당, 체중, UGCR 개선이 지속되었다.

• ENHANCE-D 연구[10]
메트포르민(≥1,000 mg) 및 제미글립틴(50 mg) 병용에도 혈당 조절이 불충분한 환자들을 대상으로 24주간 진행된 임상 연구에서, 이나보글리플로진(Enavogliflozin) 0.3 mg은 다파글리플로진 10 mg과 HbA1c(–0.92% vs. –0.86%) 및 공복혈당(–27.2 vs. –23.7 mg/dL) 감소에 있어 비열등한 효과를 보였다. 요당-크레아티닌 비(UGCR)는 이나보글리플로진(Enavogliflozin)군에서 +60.2 g/g으로 다파글리플로진 +43.5 g/g 대비 유의한 증가가 관찰되었으며, 인슐린 저항성, 체중, 혈압 등 주요 대사 지표 개선은 양 군 간 유사하였다. 이상반응 발생률은 두 군간 유사하였다.

• 경증 신장애 대상 Pooled analysis[6][8][11]
2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 두 건[6][8]의 24주 임상시험 데이터를 통합 분석한 결과, 경증 신기능 저하(eGFR 60–90 mL/min/1.73 m²) 환자군에서는 이나보글리플로진(Enavogliflozin)이 다파글리플로진 대비 HbA1c(–0.94% vs. –0.77%) 및 공복혈당(–28.54 vs. –23.52 mg/dL)에서 유의한 감소가 관찰되었다. 요당-크레아티닌 비(UGCR)는 이나보글리플로진(Enavogliflozin)에서 신기능과 관계없이 일관되게 높았으며, 신기능에 따른 효과 감소는 관찰되지 않았다. 체중, 혈압, β세포 기능 및 이상반응 발생률은 두 군 간 유사하였다.

• ENVELOP연구[14]
이나보글리플로진(Enavogliflozin)의 심혈관 및 신장 보호 효과를 평가하기 위한 무작위, 다기관, 공개, 비열등성, 활성 대조 연구이다. 2형 당뇨병 환자 2,862명을 대상으로 진행 중이며, 대상자는 이나보글리플로진(Enavogliflozin) 또는 다파글리플로진·엠파글리플로진군에 1:1로 배정된다. 주요 평가 항목은 주요 심혈관 또는 신장 질환과 관련된 복합 사건의 첫 발생까지의 시간이며, 복합 사건은 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심부전으로 인한 입원, 모든 원인으로 인한 사망, eGFR 감소, 말기 신질환 발생 등으로 정의하였다.

• REMATCH연구[15]
레지스트리 기반 전향적 무작위 연구(Registry-based RCT, RRCT)로 진행된다. 심혈관질환 위험요인이 있는 당뇨병 환자의 심혈관·신장 예후를 개선하고자 집중혈당조절을 시행하기 위한 다양한 병용요법 전략을 평가한다.

• ENAVO-SENIOR 연구[16]
현재 이나보글리플로진(Enavogliflozin)은 65세 이상 2형 당뇨병 환자를 대상으로, HbA1c를 비롯한 체성분 및 대사 지표(체중, 근육량, 체지방량, 제지방량, 체수분, 골미네랄 함량, 골격근 지수 등)의 변화를 평가하는 임상시험이 진행 중이다.

SGLT2 억제제의 Class effect

2025년 미국당뇨병학회(ADA)^[17]와 대한당뇨병학회(KDA)의 당뇨병 치료 지침^[18]에서는 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD), 심부전(HF), 만성 신장병(CKD) 등을 동반한 고위험군 환자에서 SGLT2 억제제의 사용을 우선적으로 권고하고 있다. 메타분석 결과, SGLT2 억제제는 대조군 대비 심부전으로 인한 입원 위험을 일관되게 감소시키고 전체 사망률을 약 20% 줄이는 것으로 보고되었다. 또한 GLP-1 수용체 작용제나 DPP-4 억제제와 비교했을 때 심부전 발생 위험을 상대적으로 더 낮추는 효과가 확인되었으며,^[19] ASCVD 환자에서는 주요 심혈관 사건(MACE) 위험 감소, CKD 환자에서는 신기능 보호 및 질환 진행 지연이 확인되었다.^[20] 실제 진료 현장을 반영한 연구(RWE)에서도 대사이상 지방간 질환(MASLD) 환자에서 SGLT2 억제제가 티아졸리딘다이온(TZD) 대비 간 기능 악화를 지연시키는 효과를 보였다.^[21]

아울러, 2024년 Nature Reviews Disease Primers에 실린 대사증후군 리뷰 논문에서는 SGLT2 억제제가 심혈관·신장·대사(CKM) 위험 관리의 주요 약물로 제시되었으며, 이나보글리플로진(Enavogliflozin)을 포함한 SGLT2 억제제가 심혈관 및 신장 질환 위험을 낮추는 데 일관된 유익성을 보여왔다고 기술하였다.^[22][23] 현재 이나보글리플로진(Enavogliflozin)은 ENVELOP 연구^[14]와 REMATCH 연구^[15]를 통해 심혈관 및 신장 보호 효과를, ENAVO-SENIOR 연구^[16]에서 고령 환자의 체성분 변화와 대사 개선 효과를 평가 중이다.