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티오구아닌
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티오구아닌(Tioguanine) 또는 6-티오구아닌(6-TG) 또는 타블로이드는 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 그리고 만성 골수성 백혈병 (CML) 치료에 사용되는 약물이다.[2] 장기간 사용은 권장되지 않는다.[2] 입으로 투여한다.[2]
흔한 부작용으로는 골수 억제, 간 문제 및 입의 염증 등이 있다.[2][3] 약물 투여 중에는 매주 간 효소를 확인하는 것이 권장된다.[2] 티오퓨린 S-메틸트랜스퍼라제 유전적 결핍이 있는 사람들은 부작용 발생 위험이 높다.[3] 약물 투여 중에는 임신을 피하는 것이 권장된다.[2] 티오구아닌은 항대사 물질 계열의 약물이다.[3] 구아닌의 퓨린 유사체이며 DNA와 RNA를 방해하여 작용한다.[4]
티오구아닌은 1949년에서 1951년 사이에 개발되었다.[5][6] 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.[7]
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의료 용도
부작용
간 정맥 폐쇄성 질환
티오구아닌 사용을 억제하는 주요 우려는 정맥 폐쇄성 질환 (VOD)과 그 조직학적 전구체인 결절성 재생성 과형성 (NRH)이다. 티오구아닌을 사용한 NRH 발생률은 33%에서 76% 사이로 보고되었다.[10] 이어지는 VOD의 위험은 심각하며 종종 비가역적이므로 이 부작용은 주요 우려 사항이었다. 그러나 티오구아닌 유발 NRH/VOD 동물 모델을 사용한 최근 증거에 따르면, 이전 가정과는 달리 NRH/VOD는 용량 의존적이며 그 기전이 입증되었다.[11] 이는 인간 임상 시험에서도 확인되었는데, 티오구아닌이 일반적으로 처방되는 용량보다 낮은 용량으로 사용될 때 셀리악 병에 대해 안전하고 효과적임이 입증되었다.[12] 이는 다른 티오퓨린 및 마이코페놀레이트와 같은 면역 억제제에 비해 티오구아닌의 높은 효능과 빠른 작용으로 인해 티오구아닌에 대한 관심이 다시 살아나는 계기가 되었다.[13]
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금기 사항
상호 작용
메르캅토푸린 치료에 반응하지 않는 암은 티오구아닌에 반응하지 않는다. 반면에 메르캅토푸린 (또는 그 전구 약물인 아자티오프린)에 내성이 있는 일부 IBD 사례는 티오구아닌에 반응할 수 있다.
약물 유전학
티오퓨린 S-메틸트랜스퍼라제 (TPMT) 효소는 티오구아닌을 메틸티오구아닌 염기로 직접 비활성화하는 역할을 한다. 이러한 메틸화는 티오구아닌이 활성 세포독성 티오구아닌 뉴클레오타이드 (TGN) 대사물로 더 전환되는 것을 방지한다.[15][16][17] TPMT 유전자 내의 특정 유전적 변이는 TPMT 효소 활동을 감소시키거나 없앨 수 있으며, 이러한 유형의 유전적 변이에 대해 동형 접합 또는 이형 접합인 개인은 티오구아닌 투여 시 TGN 대사물 수준이 증가하고 심각한 골수 억제(골수억제) 위험이 높아질 수 있다.[15] 많은 민족에서 TPMT 활동 감소 또는 부재를 초래하는 TPMT 다형성은 약 5%의 빈도로 발생하며, 이는 환자의 약 0.25%가 이러한 변이체에 대해 동형 접합임을 의미한다.[15][18] 그러나 적혈구의 TPMT 활동 분석 또는 TPMT 유전자 검사는 TPMT 활동 감소 환자를 식별하여 티오퓨린 용량을 조절하거나 약물을 완전히 피할 수 있도록 한다.[15][19] 티오구아닌에 대한 FDA 승인 약물 라벨은 TPMT 결핍 환자는 골수억제가 발생하기 쉬우며, 실험실에서는 TPMT 결핍 검사를 제공한다고 명시하고 있다.[20] 실제로 TPMT 활동 검사는 현재 약물 유전학이 일상적인 임상 진료로 번역된 몇 안 되는 예 중 하나이다.[21]
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대사 및 약물동태학
티오구아닌 단회 경구 투여는 불완전한 대사, 흡수 및 높은 개인간 변동성을 보인다. 티오구아닌의 생물학적 가용능은 평균 30%(범위 14~46%)이다. 단회 경구 투여 후 혈중 최대 농도는 8시간 후에 달성된다.
티오구아닌은 다른 티오퓨린과 마찬가지로 백혈구에 세포독성을 나타낸다. 결과적으로 저용량에서는 면역 억제 작용을 나타내고 고용량에서는 항백혈병/항신생물 작용을 나타낸다. 티오구아닌은 인간 골수 세포에 흡수되지만, 다른 티오퓨린과 마찬가지로 혈뇌 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있지 않다. 티오구아닌은 뇌척수액에서 검출되지 않으며, 뇌로 침투할 수 없는 밀접하게 관련된 화합물 6-메르캅토푸린과 유사하다.
티오구아닌의 혈장 반감기는 간 및 혈액 세포로의 빠른 흡수 및 6-TGN으로의 전환으로 인해 짧다. 혈장 중간 반감기는 80분이며, 범위는 25-240분이다. 티오구아닌은 주로 신장을 통해 소변으로 배설되지만, 주로 대사물인 2-아미노-6-메틸티오퓨린의 형태로 배설된다. 그러나 티오구아닌의 세포내 티오뉴클레오타이드 대사물(6-TGN)은 반감기가 더 길어 티오구아닌이 혈장에서 제거된 후에도 측정할 수 있다.
티오구아닌은 두 가지 경로를 통해 분해된다.[22] 한 경로는 구아닌 탈아미노화효소 효소에 의한 탈아미노화로 6-티오잔틴으로 전환되는 것인데, 이는 최소한의 항신생물 활동을 가지며, 이후 잔틴 산화효소에 의해 티오잔틴이 티오뇨산으로 산화된다. 이 대사 경로는 잔틴 산화효소의 효능에 의존하지 않으므로 잔틴 산화효소 억제제인 약물 알로푸리놀은 티오구아닌 분해를 차단하지 않는다. 이는 관련 티오퓨린 6-메르캅토푸린 분해 억제와 대조적이다. 두 번째 경로는 티오구아닌이 2-아미노-6-메틸티오퓨린으로 메틸화되는 것인데, 이는 항신생물로서 최소한의 효과를 가지며 티오구아닌보다 훨씬 덜 독성이 있다. 이 경로는 또한 잔틴 산화효소의 효소 활동과 독립적이다.
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작용 기전
6-티오구아닌은 자연적으로 발생하는 퓨린 염기 구아닌의 티오 유사체이다. 6-티오구아닌은 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제 (HGPRTase) 효소를 이용하여 6-티오구아노신 모노포스페이트 (TGMP)로 전환된다. 세포내에 고농도의 TGMP가 축적될 수 있으며, 이로 인해 이노신 모노포스페이트 탈수소효소 (IMP 탈수소효소) 효소를 통한 구아닌 뉴클레오타이드 합성이 방해되어 DNA 변이가 발생할 수 있다.[23]
TGMP는 인산화에 의해 티오구아노신 디포스페이트 (TGDP)와 티오구아노신 트리포스페이트 (TGTP)로 전환된다. 동시에 리보뉴클레오타이드 환원효소 효소를 통해 디옥시리보실 유사체가 형성된다. TGMP, TGDP, TGTP를 통칭하여 6-티오구아닌 뉴클레오타이드 (6-TGN)라고 한다. 6-TGN은 다음 두 가지 방식으로 세포에 세포독성을 나타낸다: (1) 세포의 합성 단계(S-기) 동안 DNA에 통합되고; (2) Rac/Vav 경로를 조절하는 G 단백질인 Rac1을 억제한다.[24]
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화학
옅은 노란색, 무취의 결정성 분말이다.
이름
티오구아닌 (INN, BAN, AAN), 또는 티오구아닌 (USAN).
티오구아닌은 경구 투여(정제 - '란비스')된다.
각주
참고 자료
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