Kombinert malonsyre og metylmalonsyreuri

Kombinert malonsyre og metylmalonsyreuri (ENG: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), også kjent som kombinert malonsyre og metylmalonsyre-acidemi, er en arvelig metabolsk sykdom karakteristert ved forhøyede verdier av malonsyre og metylmalonsyre.^[1] Noen forskere har antatt at CMAMMA kan være en av de mest vanlige formene for metylmalonsyre-acidemi, og muligens en av de mest vanlige medfødte metabolske forstyrrelsene.^[2] Da denne diagnosen ofte underdiagnostiseres, oppdages den sjeldent.^[2][3]

Symptomer og tegn

De kliniske fenotypene av CMAMMA er svært heterogene og varierer mellom å være asymptomatiske, til å gi milde til alvorlige symptomer.^[4][5] Den underliggende patofysiologien er fortsatt uklar.^[6] Følgende symptomer er rapportert i litteraturen:

• metabolsk acidose^[7][5][8]
• koma^[2][6]
• hypoglykemi^[2][7][6]
• anfall^[2][7][5][8]
• gastrointestinal sykdom^[5][8]
• utviklingsforsinkelse^[2][5][8]
• treg språkutvikling^[1][2][4]
• mangel på trivsel^[2]
• psykiatrisk sykdom^[2]
• hukommelsesproblemer^[2]
• kognitiv nedgang^[2]
• encefalopati^[4]
• kardiomyopati^[7][5][8]
• dysmorfe trekk^[5][8]

Når de første symptomene oppstår i barndommen fremstår de sannsynligvis som intermediære metabolske sykdommer, i motsetning til i voksen alder hvor de fremstår som nevrologiske symptomer.^[2][5]

Årsak

Årsak til CMAMMA kan deles i to separate arvelige tilstander: en er en mangeltilstand av det mitokondrielle enzymet Acyl-CoA syntetase familiemedlem 3, kodet ved ACSF3-genet (OMIM#614265); den andre er en mangeltilstand av malonyl-CoA decarboxylase, kodet ved MLYCD-genet (OMIM#248360).^[1][9]

Diagnostisering

Grunnet et vidt spekter av symptomer og nedprioriterting ved screening-programmer for nyfødte er ikke CMAMMA ansett som en anerkjent tilstand.^[1][7]

Screening-programmer for nyfødte

Fordi CMAMMA (grunnet ACSF3) ikke resulterer i en akkumulasjon av methylmalonsyre-CoA, malonyl-CoA, eller propionyl-CoA, og det heller ikke ses abnormaliteter i acylkarnitin-profilen, vil ikke CMAMMA bli oppdaget ved et standard blodprøve-basert screening-program for nyfødte.^[5][2][7]

Unntaget skjer i Quebec-området der de i tillegg til en standard blodprøve tar urinprøve 21 dager etter fødsel. Programmet kalles “the Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program”. Dette gjør Quebec interessant for CMAMMA-forskning da det representerer den eneste pasientkohorten i verden uten seleksjonsbias.^[7]

Malonsyre til metylmalonsyre ratio

Ved å regne malonsyre/metylmalonsyre-ratioen i plasma, kan en CMAMMA bli tydelig skilt fra en klassisk metylmalonsyre-acidemi. Dette stemmer for både B12 -respondrere og ikke-respondrere innenfor metylmalonsyre acidemi. Bruk av malonsyre-verdier og metylmalonsyre-verdier i urin er ikke passende for å beregne denne ratioen.^[1]

Når det gjelder CMAMMA (grunnet ACSF3) overskrider nivået av metylmalonsyre malonsyre-nivået. I kontrast til dette er det nemlig det motsatte som er tilfelle for CMAMMA grunnet malonyl-CoA decarboxylase-mangelen.^[8]

Genetisk testing

CMAMMA kan diagnostiseres ved en analyse av ACSF3- og MLYCD-genet. Utvidet bærerscreening i løpet av fertilitetsbehandling kan også identifisere bærere av mutasjoner i ACSF3-genet.^[10]