Zespół Wolframa

Zespół Wolframa (zespół DIDMOAD, ang. Wolfram syndrome, DIDMOAD syndrome) – rzadka, genetycznie uwarunkowana choroba neurodegeneracyjna objawiająca się cukrzycą, atrofią nerwu wzrokowego i głuchotą. Ponadto zajęte są ośrodkowy układ nerwowy (zwłaszcza pień mózgu). Znane są trzy podtypy choroby (WFS1, WFS2 i postać mitochondrialna).

Obraz dna lewego oka u 14-letniego chłopca z cukrzycą, obniżoną ostrością wzroku i atonią dróg moczowych, u którego rozpoznano zespół Wolframa. Widoczny zanik nerwu wzrokowego bez cech retinopatii cukrzycowej^[1]

Obraz dna prawego oka z widocznym zanikiem nerwu wzrokowego bez cech retinopatii cukrzycowej, u tego samego pacjenta^[1]

Historia

Zespół opisali pierwsi Don J. Wolfram i H.P. Wagener z Mayo Clinic w 1938 roku, u czwórki spośród ośmiorga rodzeństwa^[2]. Współwystępowanie cukrzycy i zaniku nerwu wzrokowego opisał już Albrecht von Gräfe w 1858 roku^[3][4]. W 1976 roku Pilley i Thompson zaproponowali akronim DIDMOAD na określenie choroby^[5].

Epidemiologia

Zespół Wolframa jest rzadką chorobą. Częstość występowania szacuje się na 1:770000, a nosicielstwo mutacji na 1:354^[6]. Większość pacjentów nie osiąga wieku 50 lat^[7].

Etiologia i patogeneza

Wyróżnia się trzy postaci zespołu: WFS1, WFS2 i postać mitochondrialną.

U większości chorych z zespołem Wolframa stwierdza się mutację genu WFS1 zlokalizowanego na chromosomie 4 w locus 4p16.1^[8]. Mutacje w genie WFS1 mogą mieć charakter delecji, insercji, transwersji lub tranzycji. Gen WFS1 koduje białko o niepoznanej do końca funkcji, nazwane wolframiną. Ekspresja genu WFS1 jest szczególnie duża w sercu, mózgu, płucach, uchu wewnętrznym i trzustce. Wolframina w komórce znajduje się w retikulum endoplazmatycznym. Być może funkcja wolframiny polega na udziale w transporcie cytoplazmatycznym białek, obróbce prekursorów białek (np. proinsuliny do insuliny) i wewnątrzkomórkowej regulacji stężenia jonów wapnia. Zwracano uwagę na dysfunkcję mitochondriów w tej jednostce chorobowej. Moczówka prosta w zespole DIDMOAD ma pochodzenie prawdopodobnie ośrodkowe – udowodniono niedobór wazopresyny u pacjentów^[9].

Rzadsza postać zespołu (WSF2) związana jest z mutacjami genu CISD2 w locus 4q22-q24^[10].

Opisano też trzecią, najrzadszą postać choroby, prawdopodobnie związaną z mutacjami mtDNA^[11].

Objawy i przebieg

W zespole Wolframa stwierdza się współwystępowanie^[12]:

• moczówki prostej pochodzenia ośrodkowego (diabetes insipidus),
• cukrzycy (diabetes mellitus),
• zaniku nerwu wzrokowego, jedno- lub obustronnie (optic atrophy),
• głuchoty (deafness) o charakterze czuciowo-nerwowym

Akronim składowych zespołu (DIDMOAD) używany jest zamiennie z terminem zespołu Wolframa. Ponadto istnieją doniesienia o innych charakterystycznych dla zespołu objawach, głównie ze strony układu nerwowego:

• oczopląs
• opóźnienie umysłowe
• zaburzenia hematologiczne^[13]
• drgawki
• ataksja
• atonia dróg moczowych^[14][15]
• neuropatia obwodowa
• demencja
• depresja
• psychoza
• zespół Parinaud^[16]
• zmiany atroficzne w mózgu.

Większość pacjentów z zespołem Wolframa ma zaburzenia psychiczne. W serii 68 pacjentów 60% z nich miało w wywiadzie epizod depresji, psychozy lub rozpoznany zespół organiczny^[17]. Charakterystyczna jest kompulsywna agresja, słowna i czynna. Donoszono także o znacznym odsetku prób samobójczych wśród członków rodzin pacjentów z zespołem Wolframa. Wysunięto hipotezę, że heterozygotyczni nosiciele mutacji (około 1% populacji Stanów Zjednoczonych) są predysponowani do zaburzeń psychiatrycznych^[18][19][20].