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Querubismo

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Querubismo
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Querubismo é uma doença rara, autossómica dominante, caracterizada por um crescimento simétrico anormal da mandibula e maxilar.[1] Em 1933, Jones WA. caracterizou a doença como “doença cística familiar multilocular das mandíbulas”. O termo querubismo, derivado de “querubim”, surge posteriormente, devido à aparência das crianças afetadas pela doença, que possuem rosto oval, bochechas salientes e olhar desviado para cima. Após um período de expansão que começa por volta dos 2 a 7 anos de idade, a doença tem tendência a regredir ou remeter após a puberdade.[2]

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Sinais e Sintomas

A doença apresenta elevada variabilidade expressiva, que vai desde assintomática a fatal, principalmente pela compressão das vias aéreas superiores.[3] Um dos sinais é o crescimento anormal bilateral da mandibula e maxilar, resultando numa face redonda e desproporcional, com proeminência das bochechas.[4] Outro sinal é o olhar voltado para cima, resultado da elevação e espessamento da cavidade orbital.[5] Como sintomas colaterais pode ocorrer perda precoce de dentes decíduos, má oclusão de dentes permanentes, deslocamento dos dentes e/ou edema do osso alveolar.[6]

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Causas

O querubismo é uma doença autossómica dominante.[7] Nos finais da década de 90 inicio dos anos 2000s, foi identificado o lócus presente no cromossoma 4p16, bem como a mutação presente no gene SH3BP2 relacionada com o querubismo .

Mutações no gene SH3BP2 foram relatadas em 93,5% dos casos em que o gene foi investigado e ocorreram principalmente nos resíduos de proteína 415, 418, 419 e 420.[8] Alguns casos sugerem que o genótipo do paciente não é um fator clínico determinante no fenótipo clínico, a raridade da doença é um problema que pode influenciar na análise de uma possível correlação entre genótipo e fenótipo.[9] Substituições específicas de aminoácidos de mutações SH3BP2 não foram associadas à classificação clínica da doença.[8]

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Casos atípicos

Apesar de se considerar uma doença autossómica dominante, foram reportados dois casos ainda mais raros, o caso clínico de um rapaz com 7 anos de idade, portador da mutação no gene SH3BP2, revela uma penetrância reduzida. O pai do rapaz, portador da mutação, nunca exibiu quaisquer sinais ou sintomas de querubismo.[10] Outro caso clínico, um rapaz com 6 anos de idade, portador da mutação no gene SH3BP2, diagnosticado com a doença, no qual os pais não apresentam a mutação, tratando-se de um caso de mutação espontânea não adquirida.[11]

Patogénese

A doença é caracterizada pela substituição de osso da matriz por cistos multiloculares compostos pela proliferação de estromas fibrosos e células gigantes do tipo osteoclástico.[12] Uma das teorias aceite para a patogénese desta condição envolve fibrose perivascular provocando anormalidades no mesenquimatoso e a diminuição de oxigénio.[13]

Diagnóstico

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O diagnóstico desta patologia pode ser realizado por exames histopatológicos, análise da história clínica familiar, ou recorrendo a análises radiológicas[1]

Estudos genéticos revelam que mutações no cromossoma 4p16.3, nos exões 3, 4 e 9 estão relacionados com esta patologia, mais especificamente o exão 9 no gene SH3BP.[8] Uma análise da sequência deste gene permite um diagnóstico correto de querubismo.[14][2][3][4]

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial do querubismo inclui displasia fibrosa, tumor de hiperparatireoidismo, lesões nas células gigantes e cisto ósseo aneurismático.[5] A distribuição simétrica das lesões causadas por querubismo ajudam frequentemente a distinguir a patologia destas condições.[6]

Diagnóstico na paleopatologia

Na paleopatologia, o diagnóstico é realizado com base na presença de evidências de lesões características da doença, como remodelação expansiva bilateral simétrica do maxilar e mandíbula, hipertrofia do seio maxilar, estreitamente cortical, trabeculação grosseira e opacidade ‘’em vidro despolido’’ esclerótica intercaladas com lesões osteolíticas observáveis em registos tomográficos.[7] Podem ainda ser realizados exames microscópicos, como exames histológicos que permitem observar se a matriz óssea apresenta ou não o padrão consistente com querubismo, trabéculas "em forma de C" de osso tecido dispersas dentro de um estroma fibroso, incluindo fibras de colagénio abundantes de maturidade variável.[9] O diagnóstico pode ainda ser realizado com análises ao DNA antigo, para perceber se a mutação no gene SH3BP2, responsável por esta patologia, está ou não presente.[10]

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Tratamento

Uma vez que o querubismo pode provocar lesões com diferentes graus de severidade, o tratamento deve ser adaptado a cada individuo. Casos mais moderados são vigiados de modo que não evoluam. Existem alguns relatos na literatura médica em que os pacientes foram tratados com diferentes medicamentos.[8] Graus mais severos, podem requerer cirurgias que eliminem os cistos e crescimentos fibrosos sendo aconselhada a indivíduos entre os 5 e 15 anos.[11] Em casos de querubismo associados a problemas como diplopia, proptose ocular e/ou perda de visão, é necessário tratamento oftalmológico.[12]

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Prognóstico

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O querubismo, apesar de ser uma doença rara, não apresenta um prognóstico com pouca informação.[13][6][15] O estudo de Kadlub et al. (2016) mostraram que a expressão do factor nuclear das células T ativadas (NFATc1) e da proteína TRAP (fosfatase ácida resistente ao tartarato) nas células gigantes multinucleadas correlaciona-se com o prognóstico da severidade da doença.[13]

As lesões no maxilar são as primeiras a apresentar melhorias, enquanto as lesões na mandíbula podem estar ainda presentes por volta dos 20 anos – mais tarde, os indivíduos que apresentam estas lesões voltam a ter uma configuração da mandíbula e maxilar considerada normal. Em contraste, quanto mais novos são os indivíduos maior é a variabilidade da doença, manifestando-se de formas muito mais agressivas (entre os 4 e 8 anos de idade). Nesta idade, mesmo após intervenção cirúrgica, a evolução da doença tende a ser negativa antes de apresentar sinais de melhorias.[13][15]

Classificação dos estádios da doença

Kadlub e colaboradores consideraram em diferentes estádios a extensão das lesões anatómicas do querubismo bem como a evolução após a intervenção cirúrgica: 1) doença paucissintomática com baixo risco de recorrência 2) doença sintomática com baixo risco de recorrência 3) doença clinicamente agressiva com alto risco de recorrência.[13]

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Epidemiologia

O querubismo é uma doença que apresenta uma prevalência relativamente desconhecida, com apenas 300 casos estimados identificados na literatura patológica.[16] Devido à sua raridade e ao espectro clínico alargado, torna-se complexo determinar a sua frequência.[6]

Actualmente, os dados clínicos e patológicos permitem afirmar que o querubismo afecta igualmente ambos os sexos e atinge indivíduos de todas as ancestralidades.[6][17][7][18][19]

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Referências

  1. [1]
    Carroll, Andrew L; Sullivan, Timothy J (fevereiro de 2001). «Orbital involvement in cherubism». Clinical and Experimental Ophthalmology (1): 38–40. ISSN 1442-6404. doi:10.1046/j.1442-9071.2001.00363.x. Consultado em 21 de junho de 2021
  2. [2]
    Tiziani, Valdenize; Reichenberger, Ernst; Buzzo, Celso Luiz; Niazi, Sadia; Fukai, Naomi; Stiller, Michael; Peters, Hartmut; Salzano, Francisco M.; Raposo do Amaral, Cassio M. (julho de 1999). «The Gene for Cherubism Maps to Chromosome 4p16». The American Journal of Human Genetics (em inglês) (1): 158–166. PMC 1378086Acessível livremente. PMID 10364528. doi:10.1086/302456. Consultado em 21 de junho de 2021
  3. [3]
    Tiziani, Valdenize; Reichenberger, Ernst; Buzzo, Celso Luiz; Niazi, Sadia; Fukai, Naomi; Stiller, Michael; Peters, Hartmut; Salzano, Francisco M.; Raposo do Amaral, Cassio M. (julho de 1999). «The Gene for Cherubism Maps to Chromosome 4p16». The American Journal of Human Genetics (em inglês) (1): 158–166. PMC 1378086Acessível livremente. PMID 10364528. doi:10.1086/302456. Consultado em 21 de junho de 2021
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    Hyckel, Peter; Berndt, Alexander; Schleier, Peter; Clement, Joachim H.; Beensen, Volkmar; Peters, Hartmut; Kosmehl, Hartwig (fevereiro de 2005). «Cherubism – new hypotheses on pathogenesis and therapeutic consequences». Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery (em inglês) (1): 61–68. doi:10.1016/j.jcms.2004.07.006. Consultado em 21 de junho de 2021
  5. [5]
    Tiziani, Valdenize; Reichenberger, Ernst; Buzzo, Celso Luiz; Niazi, Sadia; Fukai, Naomi; Stiller, Michael; Peters, Hartmut; Salzano, Francisco M.; Raposo do Amaral, Cassio M. (julho de 1999). «The Gene for Cherubism Maps to Chromosome 4p16». The American Journal of Human Genetics (em inglês) (1): 158–166. PMC 1378086Acessível livremente. PMID 10364528. doi:10.1086/302456. Consultado em 21 de junho de 2021
  6. [6]
    Papadaki, Maria E; Lietman, Steven A; Levine, Michael A; Olsen, Bjorn R; Kaban, Leonard B; Reichenberger, Ernst J (2012). «Cherubism: best clinical practice». Orphanet Journal of Rare Diseases (em inglês) (Suppl 1): S6. ISSN 1750-1172. PMC 3359956Acessível livremente. PMID 22640403. doi:10.1186/1750-1172-7-S1-S6. Consultado em 21 de junho de 2021
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  10. [10]
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    Carroll, Andrew L; Sullivan, Timothy J (fevereiro de 2001). «Orbital involvement in cherubism». Clinical and Experimental Ophthalmology (1): 38–40. ISSN 1442-6404. doi:10.1046/j.1442-9071.2001.00363.x. Consultado em 21 de junho de 2021
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    Carroll, Andrew L; Sullivan, Timothy J (fevereiro de 2001). «Orbital involvement in cherubism». Clinical and Experimental Ophthalmology (1): 38–40. ISSN 1442-6404. doi:10.1046/j.1442-9071.2001.00363.x. Consultado em 21 de junho de 2021
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  18. [18]
    AlAli, Ahmad M.; Dashti, Hussain (1 de março de 2021). «A report of two atypical genetic cases of cherubism: Reduced penetrance and sporadic occurrence». Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology (em inglês) (2): 234–238. ISSN 2212-5558. doi:10.1016/j.ajoms.2020.08.006. Consultado em 21 de junho de 2021
  19. [19]
    Msomi, Monica S.; Dlamini, Nondumiso N. (2017). «Cherubism: A case report». SA Journal of Radiology (1): 1–3. ISSN 2078-6778. doi:10.4102/sajr.v21i1.1118. Consultado em 21 de junho de 2021
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