Calcineurina

Calcineurina (CaN) é uma fosfatase de serina/treonina [en] dependente de cálcio e calmodulina, também conhecida como fosfatase de proteína 3 ou fosfatase de serina-treonina dependente de cálcio.^[2] Ela desempenha um papel crucial na ativação das células T do sistema imunológico e pode ser inibida por medicamentos. A calcineurina ativa o fator nuclear de células T ativadas citoplasmático (NFATc [en]), um fator de transcrição, por meio da desfosforilação. O NFATc ativado é então translocado para o núcleo, onde aumenta a expressão da interleucina 2 (IL-2). A IL-2, por sua vez, estimula o crescimento e a diferenciação da resposta das células T. A calcineurina é alvo de uma classe de medicamentos chamados inibidores de calcineurina, que incluem ciclosporina, voclosporina [en], pimecrolimo e tacrolimo.

Estrutura cristalográfica do heterodímero de calcineurina, composto pela subunidade catalítica (PPP3CA [en]) e regulatória (PPP3R1 [en]).^[1]

Estrutura

A calcineurina é um heterodímero composto por uma subunidade catalítica de 61 kDa, que se liga à calmodulina (calcineurina A), e uma subunidade regulatória de 19 kDa, que se liga ao Ca²⁺ (calcineurina B). Existem três isoenzimas da subunidade catalítica, cada uma codificada por um gene distinto (PPP3CA [en], PPP3CB [en] e PPP3CC [en]), e duas isoformas da subunidade regulatória, também codificadas por genes separados (PPP3R1 [en], PPP3R2 [en]).

proteína fosfatase 3, subunidade catalítica, isozima alfa Indicadores Símbolo PPP3CA [en] Símbolos alt. CALN, CALNA HUGO 9314 Entrez 5530 OMIM 114105 RefSeq NM_000944 UniProt Q08209 Outros dados Número EC 3.1.3.16 Locus Cr. 4 q24{{{locus_dado_suplementar}}}

proteína fosfatase 3, subunidade catalítica, isozima beta Indicadores Símbolo PPP3CB [en] Símbolos alt. CALNB HUGO 9315 Entrez 5532 OMIM 114106 RefSeq NM_021132 UniProt P16298 Outros dados Número EC 3.1.3.16 Locus Cr. 10 q22.2{{{locus_dado_suplementar}}}

Proteína fosfatase 3, subunidade catalítica, isozima gama Indicadores Símbolo PPP3CC [en] HUGO 9316 Entrez 5533 OMIM 114107 RefSeq NM_005605 UniProt P48454 Outros dados Número EC 3.1.3.16 Locus Cr. 8 p21.3{{{locus_dado_suplementar}}}

proteína fosfatase 3, subunidade reguladora B, alfa Indicadores Símbolo PPP3R1 [en] HUGO 9317 Entrez 5534 OMIM 601302 RefSeq NM_000945 UniProt P63098 Outros dados Número EC 3.1.3.16 Locus Cr. 2 p14{{{locus_dado_suplementar}}}

proteína fosfatase 3, subunidade reguladora B, beta Indicadores Símbolo PPP3R2 [en] HUGO 9318 Entrez 5535 OMIM 613821 RefSeq NM_147180 UniProt Q96LZ3 Outros dados Número EC 3.1.3.16 Locus Cr. 9 q31{{{locus_dado_suplementar}}}

Mecanismo de ação

Quando uma célula apresentadora de antígeno interage com o receptor de célula T nas células T, ocorre um aumento no nível citoplasmático de cálcio, que ativa a calcineurina ao se ligar à subunidade regulatória e ativar a ligação com a calmodulina.^[3] A calcineurina induz fatores de transcrição (NFATs [en]) essenciais para a transcrição dos genes de IL-2. A IL-2 ativa linfócitos T auxiliares e induz a produção de outras citocinas, regulando assim a ação dos linfócitos citotóxicos. A quantidade de IL-2 produzida pelas células T auxiliares influencia significativamente a extensão da resposta imunológica.

Relevância clínica

Doenças reumáticas

Inibidores de calcineurina são prescritos para artrite reumatoide em adultos, como monoterapia ou em combinação com metotrexato. A formulação em microemulsão é aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA para o tratamento de artrite reumatoide grave. Também é prescrita para: artrite psoriásica, psoríase, doença de Behçet ocular aguda, artrite idiopática juvenil, polimiosite e dermatomiosite em adultos e jovens, lúpus eritematoso sistêmico em adultos e jovens, nefrite membranosa por lúpus em adultos, esclerose sistêmica, anemia aplástica, síndrome nefrótica resistente a esteroides, dermatite atópica, asma grave dependente de corticosteroides, colite ulcerativa grave, pênfigo vulgar [en], miastenia gravis e síndrome do olho seco, com ou sem síndrome de Sjögren (administrada como emulsão oftálmica).^[4]

Esquizofrenia

A calcineurina está associada a receptores de diversas substâncias cerebrais, incluindo glutamato, dopamina e GABA.^[5] Um experimento com camundongos geneticamente modificados, incapazes de produzir calcineurina, apresentou sintomas semelhantes aos da esquizofrenia em humanos, como comprometimento da memória de trabalho, déficits de atenção, comportamento social aberrante e outras anormalidades características da doença.^[6]

Diabetes

A calcineurina, junto com o NFAT, pode melhorar a função das células beta pancreáticas em diabéticos.^[7][8] Assim, o tacrolimo contribui para o desenvolvimento frequente de diabetes após transplante renal.^[9]

A sinalização de calcineurina/NFAT é necessária para a maturação e função pulmonar perinatal.^[10]

Transplante de órgãos

Inibidores de calcineurina, como tacrolimo e ciclosporina, são usados para suprimir o sistema imunológico em receptores de alotransplante de órgãos, prevenindo a rejeição do tecido transplantado.^[11]

Interações

A calcineurina interage com RCAN1 [en]^[12] e AKAP5 [en].^[13]