Citocromo P450

O Citocromo P450 é uma superfamília de enzimas monooxigenases (oficialmente abreviadas como CYP) constituída por um grupo grande e diverso de enzimas que catalisam a oxidação de compostos orgânicos. Os substratos das enzimas CYP são intermediários metabólicos como lípidos e hormonas esteroides, ou substâncias xenobióticas como fármacos e compostos químicos tóxicos. As CYPs são as principais enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos e na bioativação, e realizam 75% do total de reações metabólicas de degradação e modificação de drogas.^[1] Embora se chamem citocromos, não intervêm nas transferências de eletrões da cadeia respiratória da membrana mitocondrial interna como outros citocromos, mas sim que as suas transferências de eletrões têm funções catalíticas.

Citocromo P450 Oxidase (CYP2C9)

A reação mais comum catalisada pelos citocromos P450 é a reação monooxigenase; por exemplo, a inserção de um átomo de oxigénio na posição alifática de um substrato orgânico (RH) enquanto o outro átomo de oxigénio é reduzido a água:

RH + O₂ + NADPH + H⁺ → ROH + H₂O + NADP⁺

Os citocromos P450 (CYPs) pertencem a uma superfamília de proteínas que contêm o cofator hemo, pelo que são hemoproteínas. As CYPs usam como substratos diversas moléculas pequenas e grandes em reações enzimáticas. São em geral as enzimas oxidases terminais em cadeias de reações de transferência de eletrões, geralmente denominadas sistemas que contêm P450. O termo P450 deriva do pico espectrofotométrico do máximo de absorção de luz da enzima, que tem um comprimento de onda de 450 nm quando está no estado reduzido e em complexo com o monóxido de carbono (CO).

As enzimas CYP foram identificadas em todos os domínios da vida: animais, plantas, fungos, protistas, bactérias, arqueias, e até mesmo em vírus.^[2] No entanto, estas enzimas não foram encontradas em algumas bactérias como Escherichia coli.^[3][4] São conhecidas mais de 18.000 proteínas CYP distintas.^[5]

A maioria das CYPs necessitam de uma proteína chaperona para ceder um ou mais eletrões para reduzir o ferro (e finalmente o oxigénio molecular). Baseando-se na natureza da transferência de eletrões, as proteínas CYPs podem ser classificadas em vários grupos, que são:^[6]

• Sistemas P450 microssomais nos quais são transferidos eletrões a partir do NADPH por meio da citocromo P450 redutase (CPR, POR, ou CYPOR). O citocromo b5 (cyb5) pode também contribuir para o poder redutor deste sistema depois de ser reduzido pela citocromo b5 redutase (CYB5R).

• Sistemas P450 mitocondriais, que empregam adrenodoxina redutase e adrenodoxina para transferir eletrões do NADPH para o P450.

• Sistemas P450 bacterianos, que empregam uma ferredoxina redutase e uma ferredoxina para transferir eletrões para o P450.

• Sistemas CYB5R/cyb5/P450, nos quais ambos os eletrões que a CYP requer procedem do citocromo b5.

• Sistemas FMN/Fd/P450, que se encontraram originalmente nas bactérias Rhodococcus sp. nos quais uma redutase que contém um domínio FMN se funde com a CYP.

• Sistemas P450 isolados, que não requerem poder redutor externo. Os mais notáveis são a CYP5 (tromboxano sintase), a CYP8 (prostaciclina sintase), e a CYP74A (aleno óxido sintase^[7]).

Nomenclatura

Os genes que codificam as enzimas CYP e as próprias enzimas, designam-se com a abreviatura CYP, seguida de um número que indica a família génica, uma letra maiúscula que indica a subfamília, e um número para o gene concreto. A convenção é pôr em itálico o nome quando se trata do gene e sem itálico quando se trata da enzima. Por exemplo, CYP2E1 é o gene que codifica a enzima CYP2E1 (uma das enzimas envolvidas no metabolismo do paracetamol). A nomenclatura CYP é a convenção oficial para os nomear, embora ocasionalmente (e não muito corretamente) possam ser vistos nomes como CYP450 ou CYP₄₅₀. No entanto, alguns nomes de genes ou enzimas CYPs podem não seguir esta nomenclatura, para indicar a atividade catalítica e o nome do composto usado como substrato. Exemplos são: CYP5A1, tromboxano A₂ sintase, abreviada como TBXAS1 (TromBoXano A₂ Sintase 1), e CYP51A1, lanosterol 14-α-desmetilase, por vezes abreviada de forma não oficial como LDM segundo o seu substrato (Lanosterol) e atividade (DesMetilação).^[8]

As diretrizes da nomenclatura atual assinalam que os membros das famílias de CYPs partilham >40% de identidade na sequência de aminoácidos, enquanto os membros das subfamílias devem partilhar >55% de identidade de aminoácidos. Há comités de nomenclatura que atribuem os nomes dos genes base (Página do citocromo P450Arquivado em 2010-06-27 no Wayback Machine) e dos alelos (Comité de Nomenclatura dos Alelos CYP Arquivado em 2009-02-08 no Wayback Machine).

Importância

É importante para facilitar a excreção de substâncias indesejáveis, mas também são responsáveis pela ativação ou desativação de muitos fármacos, toxinas e pela síntese de hormônios esteroides e ácidos graxos.^[9] Podem ser encontrados em todos os seres vivos. Nos animais vertebrados se encontra principalmente nas células do fígado e do intestino delgado.^[10][11]

As enzimas CYP têm sido identificadas em todas as linhagens vivas, incluindo mamíferos, aves, peixes, insetos, vermes, echinoideas, urochordatas, plantas, fungos, mycetozoas, bactérias e arqueobactérias. Mais de 7.700 seqüências distintas de CYP são conhecidas (até setembro de 2007; veja a página web do Comitê de Nomenclatura do P450 para a atualização desses números).

Origem do nome

O nome citocromo (do grego, pigmento celular) P450 é derivado do fato de que essas proteínas tem o máximo de absorção de ondas com comprimento próximo a 450 nm quando o ferro hemo é reduzido (freqüentemente com ditionito de sódio) e complexado em monóxido de carbono.

Funções

Citocromos P450 usam uma grande variedade de compostos endógenos e exógenos como substratos nas reações enzimáticas. Geralmente elas fazem parte de multicomponentes das cadeias de transferência de elétron, chamados de sistemas contendo P450.

A reação mais comum catalisada pelo citocromo P450 é a monooxigenase, isto é, inserção de um átomo de oxigênio em um substrato orgânico ( R-H), enquanto o outro átomo de oxigênio é reduzido a água:

R-H + O₂ + 2H⁺ + 2e^– → R-OH + H₂O

Síntese de hormônios esteróides e da oxigenação de compostos endógenos

Citocromos P450 são necessários para converter colesterol em aldosterona e cortisol no córtex adrenal,testosterona nos testículos e estradiol nos ovários. ^[12]

Oxidação de substratos lipofílicos exógenos

Substratos exógenos ou xenobióticos (estranhos à vida) incluem drogas terapêuticas, agentes químicos e subprodutos industriais que se transformam em contaminantes ambientais e aditivos alimentares. Os citocromos P450 oxidam uma variedade de xenobióticos, em particular os compostos lipofílicos.^[12]

Os CYP no homem

Mitocôndrias de mamífero no microscópio eletrônico.

No homem, os CYP são proteínas associadas às membranas citoplasmática, mitocondrial e do retículo endoplasmático liso, onde atuam metabolizando centenas de sustâncias endógenas e exógenas.

A maioria dos CYP age sobre vários substratos, podendo alguns deles catalisar diferentes tipos de reações. In vivo, esses sustratos incluem os xenobióticos ou componentes tóxicos derivados do metabolismo, como é o caso da bilirrubina.

As enzimas do citocromo P450 estão presentes na maioria dos tecidos do organismo, tendo um papel fundamental na síntese de hormônios (incluindo estrógenos e testosterona), do colesterol ou da vitamina D₃, embora as CYP do fígado sejam as mais estudadas.

Referências

1. Guengerich FP (janeiro de 2008). «Cytochrome p450 and chemical toxicology». Chem. Res. Toxicol. 21 (1): 70–83. PMID 18052394. doi:10.1021/tx700079z
2. Lamb DC, Lei L, Warrilow AG, Lepesheva GI, Mullins JG, Waterman MR, Kelly SL (2009). "The first virally encoded cytochrome P450". Journal of Virology 83 (16): 8266-9. PMID 19515774
3. Roland Sigel; Sigel, Astrid; Sigel, Helmut (2007). The Ubiquitous Roles of Cytochrome P450 Proteins: Metal Ions in Life Sciences. New York: Wiley. ISBN 0-470-01672-8 !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
4. Danielson PB (dezembro de 2002). «The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans». Curr. Drug Metab. 3 (6): 561–97. PMID 12369887. doi:10.2174/1389200023337054
5. Nelson D. «Cytochrome P450 Homepage». University of Tennessee. Consultado em 4 de maio de 2010. Cópia arquivada em 27 de junho de 2010
6. Hanukoglu, Israel (1996). «Electron Transfer Proteins of Cytochrome P450 Systems» (PDF). Advances in Molecular and Cell Biology. 14: 29–56. ISSN 1569-2558. doi:10.1016/S1569-2558(08)60339-2
7. Uniprot CYP74A (allene oxide synthase, chloroplastic)
8. «NCBI sequence viewer». Consultado em 19 de novembro de 2007
9. http://www.iqb.es/cbasicas/bioquim/cap10/c10s01.htm
10. IUPAC, Compêndio de Terminologia Química, 2ª ed. ("Gold Book"). Compilado por A. D. McNaught e A. Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). Versão online: "cytochrome P450"  (2006–) criado por M. Nic, J. Jirat, B. Kosata; atualizações compiladas por A. Jenkins. ISBN 0-9678550-9-8.
11. Danielson P The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans. Current drug metabolism, volume 3, nº 6, pp 561-97, 2002
12. Devlin, Thomas M. (2003). Manual de Bioquímica. [S.l.: s.n.] ISBN 85-212-0313-6

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