Receptor nuclear

Em biologia molecular, os receptores nucleares são uma classe de proteínas encontradas no interior das células e que são responsáveis por sentir a presença de hormonas e outras moléculas.^{[carece de fontes?]}

Mecanismo de acção de um receptor nuclear.

Os receptores nucleares têm a capacidade de se ligarem directamente ao ADN e regular a expressão de genes adjacentes. Como tal, estes receptores são classificados como factores de transcrição^[1][2] A regulação da expressão genética pelos receptores nucleares só acontece quando um ligando, uma molécula que afecta o comportamento do receptor, está presente. Mais especificamente, a ligação do ligando a um receptor nuclear resulta numa mudança conformacional no receptor, activando-o, resultando na regulação (positiva) da expressão genética.

A propriedade única dos receptores nucleares, que os diferencia de outras classes de receptores, é a habilidade de directamente interagir e controlar a expressão do ADN. Consequentemente, os receptores nucleares assumem um papel no desenvolvimento e na homeostase do organismo. Os receptores nucleares podem ser classificados de acordo com o seu mecanismo de acção^[3][4] ou através de homologias.^[5][6]

Distribuição de espécies

Os receptores nucleares são específicos de metazoários (animais) e não são encontrados em protistas, algas, fungos, ou plantas.^[7] Entre o início de ramificação de linhagens de animais com genomas sequenciais, dois foram relatados a partir da esponja Amphimedon queenslandica, dois do ctenóforo Mnemiopsis leidyi ^[8] quatro dos placozoa Trichoplax adhaerens e 17 dos cnidários Nematostella vectensis.^[9] Há 270 receptores nucleares dos nematóides C. elegans sozinho.^[10] Os seres humanos, camundongos e ratos têm, respectivamente, 48, 49, 47 e receptores nucleares cada um.^[11]

Ligantes

Structures of selected endogenous nuclear receptor ligands and the name of the receptor that each binds to.

Os ligantes que se ligam e ativam os receptores nucleares incluem substâncias lipofílicas, tais como os hormônios endógenos, vitaminas A e D, e xenobióticos desreguladores endócrinos. Como a expressão de um grande número de genes é regulada pelos receptores nucleares, os ligantes que ativam estes receptores podem ter efeitos profundos sobre o organismo. Muitos destes genes regulados estão associados a várias doenças, o que explica por que os alvos moleculares de aproximadamente 13% dos medicamentos aprovados pela EUA Food and Drug Administration (FDA) são receptores nucleares.^[12]

Ha uma série de receptores nucleares, referidos como receptores órfãos,^[13] que não se têm conhecimento (ou, pelo menos, geralmente acordado) de ligantes endógenos. Alguns destes receptores, como FXR, LXR, e PPAR ligam-se a um certo número de intermediários metabólicos, tais como ácidos graxos, ácidos biliares e / ou esteróides, com uma afinidade relativamente baixa. Estes receptores, portanto, podem funcionar como sensores metabólicos. Outros receptores nucleares, tais como o CAR e PXR parecem funcionar como sensores de xenobióticos aumentando a regulação da expressão de enzimas do citocromo P450 que metabolizam os xenobióticos.^[14]

Estrutura

Os receptores nucleares são modulados em estruturas e contem os seguintes domínios: ^[15][16]

A-B) Domínio regulador N-terminal: contém a função de activação 1 (AF-1), cuja acção é independente da presença de ligantess.^[17] A activação da transcrição do AF-1 é normalmente muito fraca, mas não sinergiza com FA-2 no domínio-E (ver abaixo) para produzir uma regulação mais robusta da expressão do gene. O domínio A-B é altamente variável em sequência entre os vários receptores nucleares.

C) Domínio de ligação do DNA (DBD): domínio altamente conservado, contendo dois dedos de zinco, que se liga a sequências específicas de DNA denominadas elementos de resposta hormonal (HRE).

D) Região da dobradiça: Pensado para ser um domínio flexível, que conecta o DBD com a LBD. Influencia tráfico intracelular e distribuição subcelular.

E) Domínio de ligação do ligante (LBD): moderadamente conservado em sequência e tem estrutura altamente conservada entre os vários receptores nucleares. A estrutura do LBD é referida como uma dobra em sanduíche alfa helicoidal, no qual três hélices alfa anti paralelas (o "enchimento sandwich") são flanqueadas por duas hélices alfa, de um lado e três do outro (o "pão"). A cavidade de ligação do ligante está no interior do LBD e logo abaixo de três "enchimentos" anti paralelos alfa helicoidais em sanduiche. Juntamente com o DBD, o LBD contribui para a interface de dimerização do receptor e, além disso, liga-se e coativa proteínas correpressoras. O LBD contém também a função de activação 2 (AF-2), cuja acção é dependente da presença de ligante ligado.^[17]

F) Domínio C terminal: Altamente variável em sequência entre os vários receptores nucleares.

O N-terminal (A / B), de ligação ao DNA (C), e de ligação ao ligante (E) os domínios são independentemente bem dobrados e estruturalmente estáveis, enquanto a região de dobradiça (D) e o domínio C-terminal (F) opcional podem ser conformacionalmente flexíveis e desordenados.^[18] Isto é tudo peta.

Organização estrutural dos receptores nucleares Topo - Esquema 1D sequência de aminoácidos de um receptor nuclear. Inferior - estruturas 3D do DBD (ligado ao DNA) e LBD (ligada ao hormonio) regiões do receptor nuclear. As estruturas são indicados do receptor de estrogénio. Estruturas experimentais do domínio N-terminal (A / B), a região de dobradiça (D), e C-terminal do domínio (F) ainda não foram determinados, por conseguinte, são representados por vermelho, violeta, laranja e linhas a tracejado, respectivamente.

DNA binding domain (DBD) Estrutura cristalográfica do receptor humano de progesterona domínio de ligação ao DNA do dímero (ciano e verde) complexada com DNA tensas dupla (magenta). De átomos de zinco são representados como esferas de cinza. Indicadores Símbolo zf-C4 Pfam PF00105 InterPro IPR001628 SMART SM00399 PROSITE PDOC00031 SCOP 1hra CDD cd06916

Ligand-binding domain (LBD) Estrutura cristalográfica do domínio de ligação ao ligateo do RORγ humano (colorido arco-íris, terminal-N = azul, terminal-C = vermelho) complexado com 25-hidroxicolesterol (espaço de enchimento de oxigénio modelo (carbono = branco,oxigênio = vermelho) e o coactivador NCOA2 (magneta). Indicadores Símbolo Hormone_recep Pfam PF00104 InterPro IPR000536 SMART SM00430 SCOP 1lbd CDD cd06157

Ver também

• Receptor
• Receptor intracelular
• Factor de transcrição