Loading AI tools
Из Википедии, свободной энциклопедии
АМРА-рецептор (рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты, AMPAR) — ионотропный рецептор глутамата, который передаёт быстрые возбуждающие сигналы в синапсах нервной системы позвоночных. Данные рецепторы также активируются синтетическим аналогом глутамата — аминокислотой АМРА, откуда и получили своё название. АМРА-рецепторы обнаружены практически во всех структурах головного мозга, их считают наиболее распространённым типом рецепторов в нервной системе. Эти рецепторы представляют собой тетрамерные ионные каналы, которые могут состоять из субъединиц четырёх типов[1]. АМРА-рецепторы имеют отношение к развитию некоторых заболеваний центральной нервной системы человека, таких как синдром Мартина — Белл, поэтому их изучению уделяется большое внимание[2].
Рецептор был открыт группой учёных из фармакологического отделения университета Копенгагена под руководством Таге Хонор[3]. Гомотетрамерный АМРА-рецептор, состоящий из четырёх GluR2-субъединиц, стал первым из глутаматных рецепторов, который получили в виде кристаллов[4].
АМРА-рецепторы — многочисленный и широко распространённый тип рецепторов в центральной нервной системе. Высокая концентрация субъединиц GluR1, GluR2 и GluR3 обнаружена в гиппокампе, наружных слоях коры переднего мозга, базальных ганглиях, обонятельных долях, миндалевидном теле и других зонах мозга. Субъединица GluR4 во многих участках мозга содержится в низкой концентрации, но в мозжечке, таламусе и спинном мозге её концентрация велика[5].
Методом иммунопреципитации было установлено, что в пирамидальных клетках гиппокампа экспрессируются АМРА-рецепторы, которые состоят из субъединицы GluR2 в сочетании с GluR1 или GluR3. В некоторых небольших популяциях нейронов встречаются гомомерные (то есть состоящие только из одного типа субъединиц) рецепторы GluR1. Такие рецепторы значительно отличаются по ионной проницаемости от других АМРА-рецепторов[6].
Экспрессия генов АМРА-рецепторов изменяется в онтогенезе. Субъединица GluR2 появляется начиная с 16-х суток эмбрионального развития мозга крысы, в то время как другие субъединицы появляются значительно позже[5]. Также относительное количество субъединиц GluR2 может изменяться вследствие синаптической пластичности, механических повреждений нервной ткани и других факторов.
АМРА-рецепторы были обнаружены и на постсинаптической, и на пресинаптической мембране химического синапса, и в меньшем количестве на внесинаптических участках плазматической мембраны нейронов. Около 60-70 % общего количества АМРА-рецепторов в клетке постоянно находятся внутри эндоплазматического ретикулума[7]. АМРА-рецепторы также присутствуют в клетках нейроглии, они участвуют в процессе апоптоза, вызванного глутаматной токсичностью[8]. Активация АМРА-рецепторов в клетках глии может приводить к Ca2+-зависимой активации NO-синтазы и последующему синтезу циклического ГМФ[9].
Варианты названия субъединицы | Локализация гена в хромосомах человека |
Количество аминокислот в длинном сплайс-варианте |
---|---|---|
GluR1, GluRA, GRIA1, GluA1 | 5 q31.1 | 906 |
GluR2, GluRB, GRIA2, GluA2 | 4 q32-q33 | 901 |
GluR3, GluRC, GRIA3, GluA3 | X q25-q26 | 894 |
GluR4, GluRD, GRIA4, GluA4 | 11 q22 | 902 |
Как было отмечено выше, структурно AMPA-рецепторы — тетрамеры, в которые могут входить субъединицы четырёх типов (GluR1—GluR4) в разных сочетаниях. Большинство АМРА-рецепторов является гетеротетрамерами, составленными «димером димеров»: одна субъединица в каждом из двух димеров обычно GluR2, а другая — GluR1, GluR3 или GluR4[11][12][13][14]. AMPA-рецепторы, в состав которых входят GluR2-субъединицы, содержащие аргинин в Q/R-сайте (см. ниже), являются непроницаемыми для ионов кальция, остальные же проницаемы для этих ионов[15].
Субъединицы АМРА-рецепторов состоят из четырёх доменов (структурно-функциональных участков): внеклеточного N-концевого домена (англ. amino-terminal domain, ATD); внеклеточного домена, связывающего лиганды (англ. ligand-binding domain, LBD); трансмембранного домена (англ. transmembrane domain, TMD) и внутриклеточного С-концевого домена (англ. carboxyl-terminal domain, CTD) (см. Рисунок 1). Тетрамеризация субъединиц происходит благодаря взаимодействию между лиганд-связывающими, трансмембранными и N-концевыми доменами соответствующих субъединиц[16][17]. Сборка рецепторов происходит в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме[18], где особые механизмы обеспечивают правильное сворачивание субъединиц и их взаимное расположение. Показано, что внутри эндоплазматического ретикулума происходят изменения конформации рецепторов, связанные с их функциональной активностью: связыванием лиганда (глутамата), активацией, десенситизацией и другие; эти конформационные изменения способны влиять на процесс транспортировки рецепторов на наружную клеточную мембрану[18][19]. Кроме того, значительную роль в олигомеризации рецепторов и их транспорте играют N-концевые домены их субъединиц[20][21]. После окончательного формирования АМРА-рецепторы высвобождаются в цитоплазму.
Домен связывания лиганда AMPA-рецептора формируется двумя внеклеточными сегментами, которые в силу исторических причин называются S1 и S2 (см. Рисунок 2)[22]. Эти два сегмента формируют структуру, напоминающую клешню, при этом сегмент S1, расположенный на N-конце мембранного сегмента М1 (см. ниже), формирует одну её половину, а сегмент S2, расположенный между сегментами М3 и М4, формирует другую (см. Рисунок 2). Участок связывания агониста помещается внутри «клешни» между двумя сегментами. Контакты между поверхностями сегментов S1, принадлежащих к разным субъединицам димера, создают несколько дополнительных мест связывания молекул аллостерических модуляторов[4].
Активация рецептора начинается со связывания агониста с доменом связывания лиганда. Глутамат, АМРА и их аналоги содержат структуры, соответствующие α-амино- и α-карбоксильным группам; эти группы связывают с определённые аминокислотные остатки в составе рецептора (см. Рисунок 1). Далее в процессе активации АМРА-рецептора благодаря связыванию молекулы лиганда происходит изменение конформации лиганд-связывающего домена. После связывания с агонистом сегменты S1 и S2 смыкаются гораздо теснее, чем когда рецептор находится в свободном состоянии. Сегмент S2 сдвигается и вызывает конформационную перестройку коротких цепочек аминокислотных остатков, которые объединяют домен связывания лиганда и трансмембранный домен; сегменты М3 в трансмембранных доменах субъединиц, в свою очередь, расходятся, открывая ионный канал в клеточной мембране (см. Рисунок 2)[23]. Движение сегментов S1 и S2 друг относительно друга приводит к нестабильному состоянию лиганд-связывающего и трансмембранного доменов. Стабильность макромолекулы может быть восстановлена в случае обратного открытия «клешни» в домене связывания лиганда, что происходит при закрытии ионного канала, и приводит к диссоциации комплекса лиганд-рецептор. Другой путь восстановления стабильности в макромолекуле заключается в изменении конформации контактной поверхности между субъединицами, которые формируют димер. В этом случае стабильность макромолекулы восстанавливается, лиганд остаётся связанным с ней, но ионный канал закрывается. Такое состояние рецептора называют «десенситизованным»: находясь в нём, рецептор неактивен (потому что ионный канал закрыт), но не может быть активирован, так как участок связывания агониста уже занят[24].
Альтернативный сплайсинг пре-мРНК субъединиц может приводить к образованию двух изоформ рецептора, называемых флип- и флоп-формами. Эти формы имеют разную чувствительность к аллостерическим модуляторам, а также у них по-разному происходят конформационные изменения в ходе активации, инактивации и десенситизации рецептора[25][26].
Первые 400—450 N-концевых аминокислотных остатков каждой субъединицы АМРА-рецептора (как и во всех других ионотропных глутаматных рецепторах) формируют N-концевой домен. По аминокислотной последовательности N-концевой домен ионотропных глутаматных рецепторов очень похож на лиганд-связывающий домен метаботропных глутаматных рецепторов и некоторые белки периплазмы бактерий. Было предположено, что N-концевой домен на ранних стадиях эволюции рецепторов был приспособлен для связывания эндогенных лигандов, но впоследствии потерял эту функцию[27][28][29][30][31]. С помощью методов генетической инженерии было создано большое количество мутантных субъединиц АМРА-рецептора, у которых N-концевой домен полностью отсутствует. Такие субъединицы способны формировать полностью функциональные рецепторы, однако, как было выяснено благодаря этим экспериментам, N-концевой домен имеет регуляторную функцию: его отсутствие влияет на вероятность открытия ионного канала рецептора, скорость инактивации, десенситизации и другие параметры.[20][21][32][33][34][35][36]. Кроме того, в N-концевом домене обнаружены центры связывания регуляторных молекул таких, как фенилэтаноламин, ифенпродил, а также пентраксины[37][38].
Трансмембранный домен АМРА-рецепторов состоит из четырёх трансмембранных сегментов: М1, М2, М3 и М4. В начале исследований рецептора такая структура трансмембранного домена вызвала некоторое недоумение: если аминокислотная цепь проходит сквозь клеточную мембрану чётное число раз, то её С-конец и N-конец должны быть расположены с одной стороны мембраны; но в то же время молекулярно-биологическими методами было установлено, что С-концевой фрагмент рецепторной субъединицы находится внутри клетки, а N-концевой — снаружи. Противоречие исчезло, когда выяснилось, что сегмент М2 не проходит мембрану насквозь, а изгибается и выходит на внутриклеточной стороне (см. Рисунок 2)[39].
Способность АМРА-рецепторов, содержащих GluR2-субъединицу, пропускать ионы зависит от посттранскрипционной модификации мРНК этой субъединицы: кодон, соответствующий в мРНК глутамину (Q), расположенному в белке на вершине перегиба сегмента М2 (Q/R-сайт), может быть заменён на кодон аргинина (R)[40]. Эта модификация существенно влияет на ионный транспорт через канал рецептора: Q-форма АМРА-рецепторов пропускает ионы Са2+ и может быть заблокирована полиаминными блокаторам ионного канала; в свою очередь, R-форма практически непроницаема для ионов кальция и почти нечувствительна к внутриклеточным полиаминным блокаторам[41]. Подавляющее большинство АМРА-рецепторов в нервной системе относится к R-форме.
При формировании рецепторного тетрамера сегменты М2 и М3 формируют собственно ионный канал. Сегмент М2 формирует его часть, выходящую на внутреннюю сторону клеточной мембраны; сегмент М3 — часть, выходящую на наружную сторону; сегмент М1, находясь кнаружи от ионного канала в плоскости мембраны, формирует внешний периметр трансмембранного домена рецептора; сегмент М4 формирует поверхность, комплементарную к поверхности сегментов М2 и М3 соседней субъединицы[4].
С-концевой домен АМРА-рецептора является наименее консервативным доменом: его первичная структура отличается у всех подтипов субъединиц. Этот домен содержит участок связывания многих внутриклеточных белков, которые регулируют движение рецепторов в клеточной мембране, их ионопроводность и другие характеристики[42]. Кроме того, С-концевые домены субъединиц различных типов могут взаимодействовать с различными клеточными сигнальными белками: например, С-концевой домен субъединицы GluR1 взаимодействует с гуанозинмонофосфат-зависимой протеинкиназой[43], С-концевой домен GluR4 — с протеинкиназой С[44]. Такое взаимодействие обеспечивает активацию или инактивацию, мембранный транспорт и другие функции рецепторов в ответ на внутриклеточные процессы.
Субъединицы, составляющие рецептор |
Вероятность открытия при активации глутаматом |
Среднее время пребывания в открытом состоянии (мс) |
Электропроводность (pS) |
---|---|---|---|
GluR1-flip | 0,4-1,0[45][46] | 0,2-0,9[45] | 8, 15, 23, 31[45][47][48] |
GluR2-flipQ | 0,61[49] | 0,32; 1,47[50] | 7, 15, 24, 36[50][51] |
GluR3-flip | 0,82[52] | ||
GluR4-flip | 0,77[46] | 0,14; 3,3[53] | 9, 20, 31, 45[53][54] |
Исследования АМРА-рецепторов, экспрессированных в искусственных гетерогенных системах (ооциты лягушки, не-нейронные клеточные культуры) показали, что их характеристики отличаются от рецепторов, которые изучали в живой нервной ткани. Это несоответствие свидетельствует о существовании модулирующего компонента, присущего именно нервной ткани. Причины большого расхождения в характеристиках стали ясны после изучения трансмембранных белков, регулирующих активность АМРА-рецепторов (англ. transmembrane AMPA receptor regulatory Proteins, TARPs). TARP — это интегральные белки клеточной мембраны с четырьмя трансмембранными доменами, которые селективно взаимодействуют с АМРА-рецепторами, на ранних стадиях синтеза, во время транспортировки, встраивания в мембрану и передачи нервных сигналов[54][55][56]. С каждым тетрамером рецептора связаны два или четыре регуляторных белка, которые взаимодействуют с различными внутриклеточными белками[57][58]. Наиболее распространенные типы TARP (γ-2, γ-3, γ-4 и γ-8), взаимодействуют со всеми четырьмя типами субъединиц. TARP γ-2 (старгазин) был впервые обнаружен в мозжечке как белок, необходимый для транспорта АМРА-рецептора из эндоплазматического ретикулума к клеточной мембране[59]. В дополнение к транспортной функции, трансмембранные регуляторные белки, связываясь с АМРА-рецепторами, увеличивают проводимость ионного канала и вероятность его открытия, замедляют инактивацию и десенситизацию[54][60][61].
Основным эндогенным лигандом АМРА-рецепторов является глутамат, который связывается с «клешнеподобной» структурой в лиганд-связывающем домене каждой из субъединиц (см. выше), таким образом, рецептор имеет четыре участка связывания глутамата. Открытие ионного канала происходит после связывания агониста с двумя участками, но связывание с большим количеством участков увеличивает проводимость канала и среднее время его пребывания в открытом состоянии. Две карбоксильные и одна аминогруппа глутамата, образуют девять водородных связей с разными остатками аминокислот в лиганд-связывающем домене рецептора (см. Рисунок 3)[62].
Наряду с глутаматом, АМРА-рецептор может быть активирован другими природными и синтетическими лигандами: иботеновой кислотой, виллардиином, а также их многочисленными производными, а также производными АМРА (см. таблицу). Некоторые из этих агонистов селективны по отношению к субъединицам GluR1/GluR2 и GluR3/GluR4: например, Сl-НІВО (производное иботеновой кислоты) активирует GluR1 и GluR2 в 275 и в 1600 раз меньших концентрациях, чем GluR3 и GluR4 соответственно. Однако, несмотря на возможность фармакологического различия эффектов GluR1/GluR2 и GluR3/GluR4, к 2011 году не были открыты лиганды, которые позволяли бы различать эффекты индивидуальных субъединиц рецептора.
Агонист | GluR1 | GluR2 | GluR3 | GluR4 |
---|---|---|---|---|
L-глутамат | 3,4-22[63][64][65][66] | 6.2-296[63][67][68] | 1.3-35[63][64][65] | 560[69] |
АМРА | 1,3-8,7[65][70][71] | 66[68] | 1,4-130[65][70][71] | 1,3[71] |
Каинат | 32-34[66][70] | 130-170[72] | 31-36[65][70] | |
Виллардиин | 11,5[73] | 6.3[50] | ||
F-Виллардиин | 0.47[73] | 0.2-0.5[50][74] | 20,9[74] | 11,9[74] |
Br-Виллардиин | 2,8[73] | 0,84[50] | ||
І-Виллардиин | 33,6[73] | 1,5[50] | ||
Br-НІВО | 14[63] | 5,4[63] | 202[63] | 39[63] |
Cl-НІВО | 4,7[75] | 1.7[75] | 2700[75] | 1300[75] |
(S)-CPW399 | 24,9[76] | 13.9[76] | 224[76] | 34.3[76] |
(S)-ATPA | 22[77] | 7.9[77] | 7.6[77] | |
ACPA | 1,1-11[65][78] | 15[78] | 0,1-5[65][78] | 1,1[78] |
(S)-4-AHCP | 4,5[79] | 7.2[79] | 15[79] | |
(S)-Thio-ATPA | 5,2[80] | 13-40[80] | 32[80] | 20[80] |
2-Et-Tet-AMPA | 42[81] | 52[81] | 18[81] | 4[81] |
(S)-2-Me-Tet-AMPA | 0,16[71] | 3,4[68] | 0,014[71] | 0,009[71] |
SYM2081 | 132[64] | 453[64] | ||
Домоевая кислота | 1,3[66] | 0,97[64] | 21[64] |
Конкурентные антагонисты АМРА-рецептора обычно содержат α-аминогруппу, соединённую с гетероциклическим участком[82]. Первыми изученными антагонистами рецептора были квиноксалиндионы (CNQX[англ.], DNQX, NBQX). Интересно, что в присутствии трансмембранных регуляторных белков, связанных с АМРА-рецепторами, CNQX и DNQX (но не NBQX) превращаются в слабые частичные агонисты. CNQX и DNQX вызывают частичное закрытие «клешни» домена связывания лиганда, что соответствует концепции действия частичного агониста[62]. По существующей гипотезе, трансмембраные регуляторные белки влияют на степень открытия «клешни» и делают её достаточной для индукции открытия ионного канала[83]. В отличие от квиноксалиндионов, соединения NS1209 и UВР282 стабилизируют комплекс S1-S2 в более «открытом» состоянии, чем характерно для несвязанного с лигандами рецептора.
Антагонист | GluR1 | GluR2 | GluR3 | GluR4 |
---|---|---|---|---|
CNQX | 0,6[66] | 0,18[84] | 2,11[85] | |
DNQX | 0,25[86] | 0,45[84] | 1,66[85] | 0,19-0,49[86] |
NBQX | 0,4[87] | 0,59[78] | 0,31-0,63[78][85] | 0,1[87] |
ATPO | 38[78] | 65[78] | 110[78] | 150[78] |
YM90K | 1,96[85] | |||
NS1209 | 0,12[88] | 0.13[88] | 0.11[88] | 0.06[88] |
Кинуреновая кислота | 1900[89] | |||
LY293558 | 9,2[90] | 0,4-3,2[90][91] | 32[92] | 51[90] |
UBP310 | >100[93] | |||
ACET | >100[93] |
Основными классами неконкурентных антагонистов АМРА-рецептора являются 2,3-бензодиазепины (например, GYKI-53655), гидрофталазины и тетрагидроизокиналины[94]. В отличие от CNQX и DNQX, GYKI-53655 остается эффективным антагонистом АМРА-рецептора также и в присутствии трансмембранных регуляторных белков, к тому же его активность как антагониста даже повышается[95]. Доказано, что GYKI-53655 связывается одновременно с участками, которые объединяют сегменты S2 с М4 и S1 с М1[96]; последний участок является критическим звеном в открытии ионного канала[4].
Бесконкурентные антагонисты АМРА-рецептора, такие как филантотоксины[100] или блокаторы каналов, для своего действия требуют предварительного перехода ионного канала рецептора к открытому состоянию, после связывания со специфическим участком внутри канала эти вещества механически блокируют прохождение ионов сквозь него[101]. Таким образом, эффект этих антагонистов (кривая доза-эффект) зависит от степени предварительной активации рецепторов в исследуемой ткани. В свою очередь, реактивация рецептора после их связывания происходит только под действием агониста, который способен вызвать открытие ионного канала, поэтому восстановление деятельности рецепторов после воздействия таких антагонистов происходит, как правило, медленнее, чем для антагонистов предыдущих классов.
Антагонист | GluR1 | GluR2 | GluR3 | GluR4 |
---|---|---|---|---|
Аргиотоксин 636 | 0,35-3,4[102][103] | Н. Д.[102] | 0,23[102] | 0,43[102] |
Токсин джоро | 0,04[104] | Н. Д.[104] | 0,03[104] | |
Филантотоксин 433 | 0,8[105] | |||
Филантотоксин 343 | 2,8[103] | |||
Филантотоксин 56 | 3,3pM[106] | |||
Филантотоксин 74 | 2,8[106] | |||
IEM-1460 | 1,6[107] | Н. Д.[108] | 1,6[107] | |
IEM-1754 | 6,0[107] | 6,0[107] |
Аллостерическими модуляторами называют вещества, которые изменяют активность рецептора путём изменения хода процессов инактивации и десенситизации[109]. Связывание агониста с доменом связывания лиганда приводит к возникновению «напряжения» в рецепторе, которые могут быть сняты двумя путями: открытием ионного канала (активация рецептора), либо изменением конформации молекулы на такую, где канал закрыт, но напряжение отсутствует (десенситизация рецептора). В первом случае после диссоциации лиганд-рецепторного комплекса ионный канал закрывается, а рецептор переходит к ненапряжённой конформации (отключение). Связывание положительных модуляторов АМРА-рецептора (например, пирацетама[110]) с лиганд-связывающим доменом приводит к повышению энергии перехода рецептора в ненапряжённое состояние после связывания с агонистом. Таким образом, модуляторы предотвращают десенситизацию рецептора. Некоторые из модуляторов также способны замедлять или ускорять диссоциацию комплекса агонист-рецептор, таким образом происходит модуляция процесса инактивации.
Важнейшим параметром, определяющим разницу между аллостерическими модуляторами, является именно механизм их действия. В частности, анирацетам замедляет процесс инактивации, но не влияет на силу действия агонистов; РЕРА усиливает действие АМРА-рецепторов, уменьшает десенситизацию, но не влияет на инактивацию; циклотиазид увеличивает сродство агонистов[111]. В свою очередь, соединение LY404187 стабилизирует АМРА-рецептор в открытом состоянии после связывания его с агонистом и не влияет на скорость его десенситизации. Кроме того, это соединение, вероятно, позволяет десенситизированным рецепторам переходить к открытому состоянию либо напрямую, либо через промежуточную десенситизованную и/или закрытую конформацию[112]. Некоторые соединения (например, СХ614) одновременно ингибируют и процесс десенситизации, и процесс инактивации по неизвестному механизму[113]. Сила аллостерических модуляторов может зависеть от сплайс-вариантов рецептора, с которыми они взаимодействуют. Например, циклотиазид практически полностью предотвращает десенситизацию флип-варианта рецептора, но является лишь умеренно активным в случае связывания с флоп-вариантом[52].
Скорость активации и инактивации является одной из ключевых характеристик рецептора для физиологии синапсов, синаптической пластичности и в формировании нервных импульсов. Характеристики активации и инактивации отличаются в зависимости от субъединиц, составляющих рецептор, их сплайс-вариантов, наличия регулирующих белков и других факторов. По сравнению с другими типами ионотропных глутаматных рецепторов (NMDA-рецепторами, каинатными рецепторами) АМРА-рецепторы характеризуются быстрой активацией, инактивацией и десенситизацией. Это позволяет модулировать мембранные токи с большим временным разрешением, изменяя характеристики нервного сигнала в течение миллисекунд[114].
Субъединицы, составляющие рецептор |
-инактивации | -десенситизации | -восстановления |
---|---|---|---|
GluR1-flip | 0,7-1,2[25][26][115][116] | 2,5-4,1[25][26][115][116][117] | 111-147[26][115][118] |
GluR1-flop | 0,86-1,3[25][26][115][116][119] | 3,2-4,2[25][26][115][116][117][119] | 147-155[26][115][119] |
GluR2-flipQ | 0,62-1,1[49][116] | 5,9-9,9[49][116][117] | 11,7[49] |
GluR2-flopQ | 0,54-0,9[49][116] | 1,2-1,9[49][116][117] | 31,3[49] |
GluR3-flip | 0,56[52] | 3,0-5,1[25][52][117][120] | 15-70[52][121] |
GluR3-flop | 0,63-1,05[52][119] | 1,1-2,8[25][52][116][117][119][120] | 55-142[52][108][120] |
GluR4-flip | 0,6[25] | 3,6-5,1[25][117] | 6-21[118][121] |
GluR4-flop | 0,6[25] | 0,9[25][117] | 31-43[121] |
GluR1-flip/GluR2-flip | 5,1[25] | 28-67[25] | |
GluR3-flip/GluR2-flip | 4,9[25] | 15-26[25] |
Синаптическая пластичность — это явление изменения силы синапса в ответ на его собственную активность или другие сигналы. Долговременная синаптическая потенциация и длительное синаптическое подавление являются широко известными формами синаптической пластичности, которые традиционно связывают с механизмами памяти и забывания. АМРА-рецепторы играют важную роль в двух этих процессах.
Долговременная синаптическая потенциация — это усиление синаптической передачи между двумя нейронами, которое происходит после короткого периода активности синапса и может сохраняться в течение, по крайней мере, нескольких часов. Явление долговременной синаптической потенциации в глутаматных синапсах зависит от свойств как пресинаптической (высвобождения глутамата), так и постсинаптической (изменение количества рецепторов глутамата) мембран. Долговременную потенциацию считают одним из механизмов формирования и контроля памяти. Доказано, что АМРА-рецепторы играют важную роль в формировании эффекта долговременной потенциации и что их концентрация в синаптической области при этом увеличивается[122].
Роль АМРА-рецепторов в формировании быстрого компонента долговременной потенциации заключается в следующем. Глутамат, высвобождающийся из пресинаптического нейрона, связывается с несколькими рецепторами, содержащими ионные каналы, в частности с рецепторами к АМРА и к NMDA. Связывание с лигандом приводит к открытию каналов АМРА-рецепторов, которые пропускают ионы натрия внутрь клетки, что приводит к деполяризации клеточной мембраны. С другой стороны, NMDA-рецепторы в начале процесса долговременной потенциации не открываются, потому что их ионный канал при нормальных значениях мембранного потенциала блокирован ионами магния. Но, благодаря поступлению ионов натрия через АМРА-рецепторы, мембранный потенциал снижается настолько, что этого достаточно для высвобождения магния из NMDA-рецепторов и открытия их ионных каналов. В отличие от АМРА-рецепторов, NMDA-рецепторы пропускают не только натрий, но и ионы кальция. Кальций, поступающий в клетки, опосредует эффекты АМРА-рецепторов: в частности, он приводит к фосфорилированию фермента кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII), который вызывает фосфорилирование субъединиц АМРА-рецептора и повышает проводимость ионных каналов. Повышение ионной проводимости каналов АМРА-рецепторов приводит к активному поступлению натрия в клетку, таким образом осуществляется положительная обратная связь (Рисунок 4).
Кальмодулин-зависимая протеинкиназа II способна инициировать несколько различных путей транспортировки АМРА-рецепторов на внешнюю перисинаптическую мембрану. Во-первых, она напрямую фосфорилирует синапс-ассоциированный белок 97 (англ. synaptic-associated protein 97, SAP97)[123], который совместно с миозином-VI связывается с С-концевыми участками субъединиц АМРА-рецептора. После фосфорилирования кальмодулин-зависимой протеинкиназой II этот комплекс транспортируется в перисинаптическую мембрану[124]. Во-вторых, возможна активация транспорта по МАРК-зависимому пути. В этом случае кальмодулин-зависимая протеинкиназа II активирует белки Ras, которые, в свою очередь, активируют МАРК p42/44 (митоген-активируемые протеинкиназы), что приводит к транспорту и встраиванию АМРА-рецепторов в синаптическую мембрану[125].
После попадания АМРА-рецептора на перисинаптические участки клеточной мембраны по CaMKII- или MAPK-зависимому пути, рецепторы движутся к постсинаптическому уплотнению. Одним из возможных механизмов этого процесса является непосредственный латеральный транспорт АМРА-рецепторов из перисинаптической мембраны к постсинаптическому уплотнению при долговременной потенциации[126]. Другой возможный механизм транспорта — это захват рецепторов на внесинаптических участках и их перенос к синапсу в везикулах внутри клетки[127]. В течение долговременной потенциации происходят оба описанных процесса, но только латеральный транспорт рецепторов в клеточной мембране непосредственно увеличивает их количество в постсинаптическом уплотнении. Везикулярный транспорт, в свою очередь, обеспечивает поступление новых порций АМРА-рецепторов в околосинаптическую область, откуда они могут далее транспортироваться в постсинаптическое уплотнение[128]. Обнаружено несколько белков, которые являются критически важными для транспорта рецепторов. Например, повышенный синтез белка SAP97 приводит к более активному, чем при обычных условиях, движению АМРА-рецепторов к синапсам[129]. Другие белки, активность которых влияет на мембранный транспорт АМРА-рецепторов, это миозин и кальций-зависимые моторные белки[130].
Долговременная депрессия[англ.] (англ. Long-term Depression, LTD) — уменьшение синаптической передачи между двумя нейронами после периода активности синапса. Этот процесс противоположен долговременной синаптической потенциации. Установление длительного синаптического подавления сопровождается уменьшением количества АМРА-рецепторов в постсинаптических участках дендритов по клатрин- и кальцинейрин-зависимым механизмам. Также при этом происходит транспорт рецепторов по другому механизму, чем при долговременной потенциации. Сигналом для начала эндоцитоза АМРА-рецепторов является поступление кальция из внеклеточной среды через NMDA-рецептор, ионы Са2+ активируют фосфатазы и кальцинейрин. Запуск эндоцитоза также зависит от потенциал-зависимых кальциевых каналов, вероятно, эндоцитоз АМРА-рецепторов индуцируется повышением внутриклеточной концентрации кальция независимо от конкретного механизма[7]. В то время как ингибирование фосфатаз почти не влияет на эндоцитоз рецепторов, добавление антагонистов кальцинейрина существенно его угнетает[131].
В постсинаптической зоне кальцинейрин контактирует с белковым комплексом, осуществляющим эндоцитоз. Этот комплекс представляет собой массив клатрина, расположенный под участком мембраны, содержащим АМРА-рецепторы, а также белки, которые осуществляют эндоцитоз рецепторов (особенно эффективно в случае, если они содержат субъединицу GluR2 и/или GluR3). Активация кальцинейрина вызывает активацию ГТФазы динамина, при этом происходит продвижение клатринового массива внутрь клетки и формируется внутриклечтоная везикула[132]. АМРА-рецепторы, перенесённые в цитоплазму, далее разрушаются в лизосомах или вновь переносятся в клеточную мембрану в перисинаптической зоне благодаря действию белков РІСК1 и РКС (см. Рисунок 5)[133][134].
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.