Доксорубицин

Доксорубици́н (лат. Doxorubicinum, англ. Doxorubicin, CAS-код 23214-92-8, брутто-формула C₂₇H₂₉NO₁₁) — один из антрациклиновых антибиотиков, цитостатический препарат, известный с конца 1960-х годов.

Доксорубицин
Doxorubicinum
Химическое соединение
ИЮПАК	(8S-цис)-10-(3-амино-2,3,6-тридезокси-альфа-L-ликсогексо-пиранозил)окси-7,8,9,10-тетра-гидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксилацетил)-1-метокси-5,12-нафтацендион (также в виде гидрохлорида)[1]
Брутто-формула	C27H29NO11
CAS	23214-92-8
PubChem	31703
DrugBank	DB00997
Состав
Классификация
Фармакол. группа	Противоопухолевые антибиотики[2]
АТХ	L01DB01
Лекарственные формы
Применяется только в виде растворов для внутривенного и внутрипузырного введения, в том числе в липосомальной форме: • концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения[1]; • концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения; • лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения
Другие названия
доксорубицина гидрохлорид, «Адрибластин», «Доксолем», «Доксорубифер», «Келикс», «Растоцин», «Синдроксоцин»[1]
Медиафайлы на Викискладе

Производится полусинтетически, исходя из даунорубицина, а также продуцируется микроорганизмами Streptomyces coeruleorubidus или Streptomyces peucetius. Обладает противоопухолевой активностью, применяется в химиотерапии злокачественных опухолей.

Превосходит даунорубицин по спектру действия. Молекула доксорубицина состоит из тетрациклического антрахиноидного агликона доксорубицинона, соединённого гликозидной связью с аминосахаром даунозамином. Синонимы: адриамицин, адрибластин, 14-гидроксидаунорубицин. Растворим в водных растворах кислот, ацетоне, бутаноле, хлороформе. Коммерчески доступен в виде доксорубицина гидрохлорида.

Доксорубицина гидрохлорид представляет собой кристаллический или аморфный порошок^[3] оранжево-красного или красного цвета, CAS-код 25316-40-9, брутто-формула C₂₇H₂₉NO₁₁HCl, молекулярная масса 580,0. Растворим в воде, трудно растворим в метаноле, практически нерастворим в ацетоне. рН водного раствора 4,0—5,5 (в концентрации 5 мг/мл)^[4][5]. Имеются сообщения о гигроскопичности доксорубицина гидрохлорида, однако хорошо очищенный материал негигроскопичен.

Фармакологическое действие

Интеркаляция молекул доксорубицина между цепями ДНК, подавляющая синтез нуклеиновых кислот.

Фармакодинамика

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие.

Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах.

Фармакокинетика

Абсорбция — высокая, распределение — относительно равномерное. Через ГЭБ не проходит. Объём распределения 20—30 л/кг (при равновесной концентрации (Css)). Связь с белками плазмы 74—76 %.

Метаболизируется в печени в течение 1 часа с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. После внутривенного введения быстро исчезает из крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезёнке, лёгких.

Период полувыведения (T_½) для доксорубицина и доксорубицинола 20—48 часов. Выведение: 40 % в неизмененном виде с желчью в течение 5 дней, 5—12 % (в том числе с метаболитами) — с мочой в течение 5 дней^[1].

Показания

• Лимфобластный лейкоз
• саркома мягких тканей
• остеогенная саркома
• саркома Юинга
• рак молочной железы
• рак щитовидной железы
• опухоль Вильмса
• нейробластома,
• рак мочевого пузыря,
• рак желудка,
• рак яичников,
• лимфогранулематоз,
• неходжкинские лимфомы,
• трофобластические опухоли,
• рефрактерный рак яичника,
• саркома Капоши.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, анемия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, аритмии. Со стороны пищеварительной системы: стоматит, эзофагит, боли в животе; тошнота, рвота, диарея. Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея. Аллергические реакции: крапивница, повышение температуры тела, анафилактоидные реакции. Прочие: алопеция, гиперурикемия, нефропатия. Местные реакции: при введении в вены малого диаметра или при повторном введении в одну и ту же вену — склерозирование сосуда; при экстравазации — некроз тканей.

Противопоказания

Выраженные лейкопения, анемия, тромбоцитопения; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы; острый гепатит; беременность. Доксорубицин не применяют у пациентов, получивших полную кумулятивную дозу даунорубицина, идарубицина и/или других антрациклинов и антраценов.

Беременность и лактация

Доксорубицин противопоказан к применению при беременности в первый триместр, во второй и третий семестр его использование возможно. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции при использовании доксорубицина. В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие доксорубицина.

Особые указания

С осторожностью назначают больным с заболеваниями сердца (в том числе в анамнезе), ветряной оспой (в том числе недавно перенесённой или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, подагрой или нефролитиазом (в том числе в анамнезе), а также пациентам с проводившейся медиастинальной лучевой терапией или получающим одновременно циклофосфамид.

В период лечения необходим регулярный контроль картины периферической крови, лабораторных показателей функции печени, ЭКГ и УЗИ сердца (с определением фракции выброса левого желудочка). При числе лейкоцитов менее 3300—3500/мкл и тромбоцитов менее 100 000/мкл дозу доксорубицина уменьшают на 50 %.

Описаны случаи развития тяжёлых, угрожающих жизни аритмий сразу же или в течение нескольких часов после введения доксорубицина.

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

Доксорубицин может вызвать окрашивание мочи в красный цвет в течение 1—2 дней после введения.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие доксорубицина.

Доксорубицин в форме порошка для инъекций включен в Перечень ЖНВЛС.

Лекарственное взаимодействие

Препараты, угнетающие кроветворение, усугубляют тромбоцитопению и лейкопению, которые обусловлены действием доксорубицина.

При одновременном применении с гепатотоксическими препаратами (в том числе с метотрексатом) усиливается гепатотоксическое действие.

Доксорубицин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови, что уменьшает эффективность противоподагрических препаратов (в том числе аллопуринола, колхицина).

При одновременном применении с клиндамицином повышается риск развития аллергических реакций.

Доксорубицин может потенцировать гепатотоксическое действие меркаптопурина.

Стрептозоцин и метотрексат вызывают повышение токсичности доксорубицина, обусловленное уменьшением печеночного клиренса.

При применении паклитаксела одновременно или после доксорубицина возможно усиление кардиотоксичности.

Пропранолол и доксорубицин ингибируют активность кофермента Q10 сердца, поэтому при одновременном применении возможно усиление кардиотоксичности доксорубицина.

При применении трастузумаба одновременно или после доксорубицина возможно усиление кардиотоксичности.

При одновременном применении с циклоспорином наблюдается повышение концентрации доксорубицина в плазме и усиление миелотоксического действия; с циклофосфамидом, митомицином, дактиномицином — возможно усиление кардиотоксического действия доксорубицина.

При применении доксорубицина (в/в в течение 3 суток) в комбинации с цитарабином (в виде инфузии в течение 7 дней) описаны случаи развития некротического колита и тяжёлых инфекционных осложнений.

На фоне применения доксорубицина происходит угнетение формирования антител и/или усиление побочных реакций при введении живых вакцин, что обусловлено подавлением иммунитета. Этот эффект может сохраняться от трёх месяцев до одного года.