Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Ацетилхолинэстераза — это фермент, который является основным членом семейства ферментов холинэстеразы.^[1] Ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChEI) замедляет расщепление ацетилхолинэстеразой ацетилхолина на холин и ацетат, тем самым повышая уровень и продолжительность действия нейромедиатора ацетилхолин в центральной нервной системе, вегетативных ганглиях^[англ.] и нервно-мышечных соединениях, которые богаты рецепторами ацетилхолина.^[2] Ингибиторы ацетилхолинэстеразы представляют собой один из двух типов ингибиторов холинэстеразы; другой тип — ингибиторы бутирилхолинэстеразы.^[2]

Ингибирование ацетилхолинэстеразы

Ацетилхолин

Ацетилхолинэстераза.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы классифицируются как обратимые, необратимые или квазинеобратимые (также называемые псевдонеобратимые).^[3][4]

Механизм действия

Органофосфаты, такие как ТЭПФ и зарин, ингибируют холинэстеразы, ферменты, которые гидролизуют нейромедиатор ацетилхолин. Активный центр холинэстераз имеет два важных участка, а именно анионный участок и эстеразный участок. После связывания ацетилхолина с анионным участком холинэстеразы ацетильная группа ацетилхолина может связываться с эстеразным участком. Важными аминокислотными остатками в эстеразном участке являются глутамат, гистидин и серин. Эти остатки опосредуют гидролиз ацетилхолина.

Гидролиз ацетилхолина, катализированный холинэстеразой в эстеразном участке^[3]

В эстеразном участке ацетилхолин расщепляется, что приводит к образованию свободной холиновой части и ацетилированной холинэстеразы. Это ацетилированное состояние требует гидролиза для собственной регенерации.^[3][5] Ингибиторы, подобные ТЭПФ, изменяют остаток серина в эстеразном участке холинэстеразы.

Механизм фосфорилирования, с помощью которого ингибируются холинэстеразы. Органофосфат сначала связывается с остатком серина в эстеразном участке холинэстеразы, а после превращения в молекулу фосфата он связывает остаток гистидина. Это приводит к занятию эстеразного участка и ингибированию расщепляющей активности холинэстеразы.^[3]

Данное фосфорилирование ингибирует связывание ацетильной группы ацетилхолина с эстеразным участком холинэстеразы. Поскольку ацетильная группа не может связывать холинэстеразу, ацетилхолин не может расщепляться. Таким образом, ацетилхолин останется нетронутым и будет накапливаться в синапсах. Это приводит к постоянной активации рецепторов ацетилхолина, что приводит к острым симптомам отравления, например, ТЭПФ.^[6] Фосфорилирование холинэстеразы ТЭПФ (или любым другим органофосфатом) необратимо. Это делает ингибирование холинэстеразы перманентным.^[3][5]

Холинэстераза необратимо фосфорилируется по следующей схеме реакции

${\displaystyle {\ce {E + PX <=> E-PX ->[k_3] EP + X}}}$

На этой схеме реакции E обозначает холинэстеразу, PX — молекулу ТЭПФ, E — PX — обратимую фосфорилированную холинэстеразу, k₃ — скорость реакции второй стадии, EP — фосфорилированную холинэстеразу, а X — уходящую группу ТЭПФ.

Необратимое фосфорилирование холинэстеразы происходит в два этапа. На первом этапе холинэстераза обратимо фосфорилируется. Эта реакция очень быстрая. Затем происходит вторая стадия. Холинэстераза образует очень стабильный комплекс с ТЭПФ, в котором ТЭПФ ковалентно связан с холинэстеразой. Текущая стадия является медленной реакцией. Но после данной стадии холинэстераза необратимо подавляется.^[3]

Зависящее от времени необратимое ингибирование холинэстеразы можно описать следующим уравнением.^[3]

${\displaystyle {\ce {ln{\frac {E}{E_{0}}}={\frac {k_{3}t}{1+{\frac {K_{I}}{I}}}}}}}$

В этой формуле E — оставшаяся активность фермента, E₀ — начальная активность фермента, t — временной интервал после смешивания холинэстеразы и ТЭПФ, K_I — константа диссоциации комплекса холинэстераза-ТЭПФ (E-PX) и I — концентрация ТЭПФ.

Механизм реакции и приведенная выше формула также совместимы с другими органофосфатами. Процесс происходит точно так же.

Кроме того, некоторые органофосфаты могут вызывать OPIDN^[англ.] — отсроченную полинейропатию, индуцированную органофосфатами. Это заболевание, которое характеризуется дегенерацией аксонов в периферической и центральной нервной системе. Это заболевание проявится через несколько недель после заражения органофосфатами. Считается, что neuropathy target esterase^[англ.](NTE) зависит от органофосфата, который вызывает заболевание. Однако не найдено никаких доказательств, которые указывают на то, что ТЭПФ является одним из органофосфатов, которые могут вызывать OPIDN.^[7]

Использование

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы:^[3]

• Встречаются в естественной среде в виде ядов (например, онхидал^[англ.])
• Используются в качестве оружия (нервно-паралитические вещества)
• Используются как инсектициды (например, малатион)
• В лечебных целях используются:
  • Для лечения миастении. При миастении они используются для усиления нервно-мышечной передачи
  • Для лечения глаукомы
  • Для лечения синдрома постуральной тахикардии^?!
  • Как противоядие при холинолитических отравлениях
  • Чтобы обратить эффект недеполяризующих миорелаксантов
  • Для лечения психоневрологических симптомов таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, особенно апатии
  • Для увеличения шансов на осознанные сновидения (путем продления фазы быстрого сна)^[8]
  • Для лечения деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона. При этих нейродегенеративных заболеваниях AChEI главным образом используются для лечения когнитивных (в основном, нарушений памяти и обучаемости) симптомов деменции. Эти симптомы ослабляются благодаря роли ацетилхолина в познавательной деятельности в ЦНС. Есть некоторые свидетельства того, что AChEI могут ослаблять психотические симптомы (особенно зрительные галлюцинации) при болезни Паркинсона^[9]
  • Для лечения когнитивных нарушений у больных шизофренией. Есть некоторые данные, свидетельствующие об эффективности лечения положительных, отрицательных и аффективных симптомов^[10][11][12]
  • Для лечения аутизма и для увеличения процента фазы быстрого сна у детей, больных аутизмом, в соответствии с механизмом, с помощью которого они стимулируют осознанные сновидения^[13][14]

Руководства и рекомендации

В клинических рекомендациях по медикаментозному лечению людей с деменцией рекомендуется испытать AChE ингибитор у людей с ранней и средней стадиями деменции. Эти руководящие принципы, известные как Medication appropriateness tool for co‐morbid health conditions in dementia criteria^[англ.] (MATCH-D), предполагают, что эти лекарства, по крайней мере, рассматриваются к применению.^[15]

Побочные эффекты

Возможные побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы[16][17]
мягкие — обычно проходят	потенциально серьёзные
Диарея Головная боль Бессонница Тошнота Рвота	Боль в животе Потеря аппетита Желтуха Головокружение Замедленное сердцебиение Внезапная или значительная потеря веса Слабость

Некоторые основные эффекты ингибиторов холинэстеразы:

• Воздействие на парасимпатическую нервную систему (парасимпатическая ветвь вегетативной нервной системы) может вызвать брадикардию, гипотензию, гиперсекрецию, бронхоспазм, диарею и снижение внутриглазного давления, повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС).
• Холинергический криз.
• Могут вызвать продолжительное сокращение мышц.^[18]
• Эффекты неостигмина на послеоперационную тошноту и рвоту противоречивы, и в клинической практике нет четкой связи, однако есть убедительные доказательства, подтверждающие снижение риска при применении антихолинергических средств.^[19]

Назначение обратимых ингибиторов холинэстеразы противопоказано тем, у кого есть задержка мочи из-за обструкции уретры^[англ.].

Передозировка

Гиперстимуляция никотиновых и мускариновых рецепторов.^[3] Антидот - атропин.^[20]

Фаза титрования

При использовании в центральной нервной системе для облегчения неврологических симптомов, как при использовании ривастигмина при болезни Альцгеймера, все ингибиторы холинэстеразы требуют постепенного увеличения доз в течение нескольких недель, и это обычно называется фазой титрования. Многие другие виды медикаментозного лечения могут потребовать фазу титрования или повышения. Эта стратегия используется для формирования толерантности к побочным эффектам или для достижения желаемого клинического эффекта.^[17] Это также предотвращает случайную передозировку и поэтому рекомендуется при начале лечения чрезвычайно сильнодействующими и/или токсичными препаратами (препаратами с низким терапевтическим индексом).

Примеры

Обратимый ингибитор

Соединения, которые действуют как обратимые конкурентные^[англ.] или неконкурентные ингибиторы^[англ.] холинэстеразы, наиболее вероятно найдут терапевтическое применение. Они включают в себя:

• Некоторые органофосфаты, не перечисленные ниже в разделе «Необратимые»
• Карбаматы
  • Физостигмин
  • Неостигмин
  • Пиридостигмин
  • Амбеноний
  • Демекариум^[англ.]
  • Ривастигмин
• Производные фенантрена
  • Галантамин
• Кофеин — неконкурентный (также антагонист аденозиновых рецепторов)^[21]
• Розмариновая кислота^[англ.] — эфир кофейной кислоты. Встречается в растениях видов семейства Lamiaceae.^[22]
• Альфа-пинен^[англ.] — неконкурентный обратимый^[23][24]
• Пиперидины
  • Донепезил
• Такрин^[англ.], также известный как тетрагидроаминоакридин (THA')
• Эдрофониум^[англ.]
• Гуперзин А^[25][26]
• Ладостигил^[англ.]
• Унгеремин^{[англ.][27]}
• Лактукопикрин^[англ.]
• Акотиамид^[англ.]
• Гибридные/битопные лиганды^[28]

Сравнительная таблица

Сравнение обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы

Ингибитор	Продолжительность	Главное место воздействия	Клиническое использование	Побочные эффекты
Эдрофониум[англ.]	короткая (10 мин.)[29]	нервномышечное соединение[29]	диагностика миастении[29]
Неостигмин	средняя (1–2 ч.)[29]	нервномышечное соединение[29]	нейтрализация нервно-мышечного блока (внутривенно)[29]; лечение миастении (перорально)[29]	висцеральные[29]
Физостигмин	средняя (0.5–5 ч.)[29]	постганглионарные волокна[англ.] парасимпатической системы[29]	лечение глаукомы (глазные капли)[29]
Пиридостигмин	средняя (2–3 ч.)[29]	нервномышечное соединение[29]	лечение миастении (перорально)[29]
Дифлос	длительная[29]	постганглионарные волокна[англ.] парасимпатической системы[29]	исторически им лечили глаукому (глазные капли)[29]	токсичен[29]
Эхотиофат[англ.] (обратимый)	длительная[29]	постганглионарные волокна[англ.] парасимпатической системы[29]	лечение глаукомы (глазные капли)[29]	системные эффекты[29]
Паратион (обратимый)	длительная[29]	нет[29]	токсичен[29]

Квазинеобратимый ингибитор

Соединения, которые действуют как квазинеобратимые ингибиторы^[англ.] холинэстеразы, наиболее вероятно могут быть использованы в качестве химического оружия или пестицидов.

• Органофосфаты
  • Эхотиофат
  • ДФФ
  • Кадусафос
  • Хлорпирифос
  • Циклозарин
  • Дихлофос
  • Диметоат
  • Метрифонат (необратимый)
  • Зарин
  • Зоман
  • Табун
  • VX
  • VE
  • VG
  • VM
  • Диазинон
  • Малатион
  • Паратион
• Уретаны
  • Алдикарб
  • Бендиокарб
  • Буфенкарб
  • Карбарил
  • Карбендазим
  • Карбетамид
  • Карбофуран
  • Карбосульфан
  • Хлорбуфам
  • Хлорпрофам
  • Этиофенкарб
  • Форметанат
  • Метиокарб
  • Метомил
  • Оксамил
  • Фенмедифам
  • Пинмикарб
  • Пиримикарб
  • Пропамокарб
  • Propham
  • Пропоксур
• Атипичные ингибиторы
  • Онхидал
  • Кумарины

См. также

• Холинэстераза#Взаимодействие холинэстеразы с ингибиторами и реактиваторами
• Нервно-паралитические отравляющие вещества