Итаконовая кислота

Итако́новая кислота́ (метиленбутандиовая кислота, метиленянтарная кислота) — непредельная двухосновная карбоновая кислота^[2]. Соли и эфиры итаконовой кислоты называются итаконатами.

Итаконовая кислота
Общие
Систематическое наименование	3-​карбоксибут-​3-​еновая кислота
Хим. формула	C5H6O4
Рац. формула	HOOC-CH2(C=CH2)COOH
Физические свойства
Молярная масса	130.099 г/моль
Плотность	1,573 г/см³
Термические свойства
Температура
• плавления	166,5 °C
• кипения	381 °C
Химические свойства
Константа диссоциации кислоты ${\displaystyle pK_{a}}$	3,85[1] и 5,45[1]
Классификация
Рег. номер CAS	97-65-4
PubChem	811
Рег. номер EINECS	202-599-6
SMILES	OC(CC(C(O)=O)=C)=O
InChI	InChI=1S/C5H6O4/c1-3(5(8)9)2-4(6)7/h1-2H2,(H,6,7)(H,8,9) LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N
ChEBI	30838
ChemSpider	789
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Медиафайлы на Викискладе

Будучи α,β-ненасыщенной карбонильной кислотой, итаконовая кислота способна вступать в сопряжённое присоединение по Михаэлю в качестве акцептора, что делает возможным использовать её в промышленности как мономерное звено в синтезе полимеров. Так, итаконовая кислота применяется как сомономер в производстве карбоксилатных каучуков, используется для получения пиролидонов, бутиролактона, метилбутандиола, детергентов, гербицидов, стирен-бутадиеновых полимеров, нитрильных латексов, растворителей.

Итаконовая кислота (итаконат) также синтезируется некоторыми организмами путём декарбоксилирования аконитовой кислоты (аконитата). Итаконат, продуцируемый клетками млекопитающих, играет важную роль в процессе воспаления^[3].

Промышленное производство

Итаконовая кислота может быть получена при перегонке лимонной кислоты. Мировое производство превышает 40 тыс. тонн в год. Ожидается, что к 2020 году продажа итаконовой кислоты возрастет до 410 тыс. тонн в год^[4]. Главными потребителями этого продукта являются химические компании — производители полимеров. Предполагается рост спроса на итаконовую кислоту в связи с планируемым запретом на транспортировку акрилонитрила в Европе.

Продукция итаконата грибами

Итаконат продуцируется некоторыми аскомицетами из рода Aspergillus (A. itaconicus, A. térreus), а также базидиомицетами Ustilago maydis. У грибов итаконат продуцируется из аконитата в цитоплазме, а затем покидает клетку с помощью специальных переносчиков. И Aspergillus, и U. maydis имеют митохондриальные переносчики, транспортирующие цис-аконитат, промежуточное соединение цикла Кребса, из митохондрии в цитоплазму. В случае Aspergillus, цис-аконитат декарбоксилируется до итаконата, который выходит из клетки в среду с помощью переносчика MfsA, принадлежащего к суперсемейству трансмембранных белков MFS (major facilitator superfamily). В случае U. maydis цис-аконитат также транспортируется из митохондрий в цитоплазму, где он изомеризуется в транс-аконитат, который декарбоксилируется до итаконата. Итаконат также может покидать клетку с помощью переносчика Itp1, принадлежащего к суперсемейству MFS^[5].

Начавшийся в 30-е годы XX века стремительный рост полимерной промышленности положил начало развитию биотехнологического производства итаконата. Итаконат, продуцируемый Aspergillus, по сей день является важным биотехнологическим продуктом^[6]. Тем не менее, несмотря на интенсивное изучение итаконата в контексте биотехнологии, его биологическая функция в грибах до сих пор до конца не известна^[5].

Иммунорегуляторные свойства итаконата

Продукция итаконата макрофагами

В 2011 было показано, что итаконат продуцируется в культуре активированных макрофагов^[7][8] и в лёгких при инфекции Mycobacterium tuberculosis^[9].

В отличие от грибов, в клетках млекопитающих итаконат продуцируется непосредственно в митохондриях, при этом он опосредует эффекты как в митохондриях, так и в цитоплазме клетки и даже вне клетки. Будучи гидрофильной молекулой, итаконат не может свободно перемещаться через мембраны. По-видимому, итаконат транспортируется из митохондрий в цитоплазму за счёт работы переносчика α-кетоглутарата^[10]. Транспорт итаконата через плазмолему подтвержден экспериментально, однако специфических переносчиков итаконата на настоящий момент не описано.

Механизмы действия итаконата

Антибактериальная активность

Итаконат является ингибитором изоцитратлиазы (ИЦЛ)^[11][12][13], фермента глиоксилатного цикла, метаболического пути, который используют бактерии, простейшие, грибы и растения. Глиоксилатный цикл во многом схож с циклом Кребса, однако не включает себя реакции декарбоксилирования, тем самым позволяет избежать потерю CO₂, в связи с чем даёт значительное преимущество микроорганизмам, например, при ограничении доступа к глюкозе.

Итаконат также способен ингибировать пропионил-КоА карбоксилазу (PCC)^[14]. Пропионил-КоА является в том числе конечным продуктом метаболизма жирных кислот с нечётным числом атомов углерода, а его карбоксилирование до метилмалонил-КоА — первым этапом на пути его превращения в сукцинил-КоА и вовлечения в цикл Кребса.

В совокупности, итаконат способен препятствовать использованию жирных кислот в качестве субстрата. Это может быть критично для микроорганизмов, существующих в среде без глюкозы; в среде, лишенной глюкозы, итаконат подавляет рост Pseudomonas indigofera^[12][15] и Rhodospirillum rubrum^[14] за счёт подавления ИЦЛ и PCC соответственно.

С недостатком глюкозы сталкиваются в том числе и внутриклеточные паразиты, в связи с чем некоторые патогены активно используют глиоксилатный цикл. Так, Mycobacterium tuberculosis активно экспрессирует ИЦЛ при попадании в клетку, тогда как подавление фермента способствует удалению бактерий из легких^[16]. Эксперименты in vitro показали, что итаконат способен подавлять рост M. tuberculosis и Salmonella enterica^[17]. Важность непосредственного противомикробного эффекта итаконата подтверждается тем фактом, что многие патогенные микроорганизмы, такие как Micrococcus sp.^[18], Salmonella sp.^[19], Yersinia pestis и Pseudomonas aeruginosa^[20], выработали способность метаболизировать итаконат до пирувата и ацетил-КоА.

Ингибирование сукцинатдегидрогеназы

Итаконат имеет структурное сходство с другими метаболитами, за счёт чего он может выступать как конкурентный ингибитор ферментов, использующих эти метаболиты в качестве субстратов. Так, сходство итаконата и сукцината было отмечено ещё в первой половине XX века, на основании чего итаконат был выбран как потенциальный ингибитор сукцинатдегидрогеназы (СДГ). Действительно, в ранних работах итаконат упоминается как ингибитор СДГ in vitro^[21][22][23] и in vivo^[24]. Итаконат, продуцируемый макрофагами в ответ на LPS, подавляет субстратное фосфорилирование в том числе за счёт подавления СДГ^[25][26].