Онкоген

Онкоге́н — ген, продукт которого может стимулировать образование злокачественной опухоли. Мутации, вызывающие активацию онкогенов, повышают шанс того, что клетка превратится в раковую клетку. Считается, что гены-супрессоры опухолей (ГСО) предохраняют клетки от ракового перерождения, и, таким образом, рак возникает либо в случае нарушения работы генов-супрессоров опухолей, либо при появлении онкогенов (в результате мутации или повышения активности протоонкогенов, см. ниже)^[1].

Многие клетки при появлении в них мутаций подвергаются апоптозу, но в присутствии активного онкогена могут ошибочно выживать и пролиферировать. Для злокачественного перерождения клетки под действием многих онкогенов требуется дополнительные условия, например, мутация в другом гене или факторы внешней среды (например, вирусные инфекции).

С 1970-х открыты десятки онкогенов у человека. Многие противораковые лекарства направлены на подавление активности онкогенов либо их продуктов.

Протоонкогены

Протоонкоген — обычный ген, который может стать онкогеном из-за мутаций или повышения экспрессии. Многие протоонкогены кодируют белки, которые регулируют клеточный рост и дифференцировку. Протоонкогены часто вовлечены в пути передачи сигнала и в регуляцию митоза, обычно через свои белковые продукты. После активации (происходящей из-за мутации самого протоонкогена или других генов) протоонкоген становится онкогеном и может вызвать опухоль.^[2][3]

Примерами продуктов протоонкогенов являются белки, вовлеченных в сигнальные пути — белок RAS, а также белки WNT, Myc, ERK и TRK.

Активация

Протоонкоген может стать онкогеном путём относительно незначительной модификации его естественной функции. Существует три основных пути активации:

• Мутация внутри протоонкогена, которая:
  • меняет структуру белка,
  • повышает активность белка (фермента), при которой утрачивается регуляция экспрессии соответствующего гена.
• Повышение концентрации белка путём:
  • повышения экспрессии гена (нарушение регуляции экспрессии);
  • повышения стабильности белка, увеличение периода его жизни и, соответственно, активности в клетке;
  • дупликации гена (хромосомная перестройка), в результате чего концентрация белка в клетке удваивается.
• Транслокация (хромосомная перестройка), которая вызывает:
  • повышение экспрессии гена в нетипичных клетках или в нетипичное время
  • экспрессию постоянно активного гибридного белка. Такой тип перестройки в делящихся стволовых клетках костного мозга приводит к лейкемии у взрослых.

Мутации в микроРНК могут также приводить к активации протоонкогенов.^[4] Исследования показали, что малые молекулы РНК длиной 21-25 нуклеотидов, называемые микро-РНК, контролируют экспрессию генов путём понижения их активности.^[5] Антисмысловые мРНК могут теоретически быть использованы для блокировки действия онкогенов.

Классификация

Категория	Примеры	Онкология	Функции генов
Факторы роста, или митогены	c-Sis	глиобластомы, фибросаркомы, остеосаркомы, карциномы молочной железы и меланомы[6]	вызывает пролиферацию клеток.
Рецепторные тирозинкиназы	Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), HER2/neu	Рак молочной железы, гастроинтестинальные стромальные опухоли, немелкоклеточный рак легких и рак поджелудочной железы[7]	передают сигналы для роста и дифференциации клеток..
Цитоплазматические тирозинкиназы	Семейство Src, семейство Syk-ZAP-70 и семейство BTK тирозинкиназ, ген Abl при CML - Филадельфийская хромосома	колоректальный рак и рак молочной железы, меланомы, рак яичников, рак желудка, рак головы и шеи, рак поджелудочной железы, рак легких, рак мозга и рак крови[8]	опосредуют реакции и активируют рецепторы пролиферации клеток, миграции, дифференциации и выживания[9]
Цитоплазматические серин/треониновые киназы и их регуляторные субъединицы	Raf-киназа, циклинзависимые киназы (через сверхэкспрессию ).	злокачественная меланома, папиллярный рак щитовидной железы, колоректальный рак и рак яичников[10]	участвуют в развитии организма, регуляции клеточного цикла, пролиферации клеток, дифференциации, выживании клеток и апоптозе[11]
Регуляторные ГТФазы	белок Ras	Аденокарциномы поджелудочной железы и толстой кишки, опухоли щитовидной железы и миелоидный лейкоз[12]	участвуют в передаче сигнала по основному пути, ведущему к пролиферации клеток.[13]
Факторы транскрипции	ген myc	Злокачественные Т-клеточные лимфомы и острые миелоидные лейкозы, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, ретинобластома и мелкоклеточный рак легких[14]	регулируют транскрипцию генов, которые вызывают пролиферацию клеток.
Транскрипционные коактиваторы	Гены YAP1, WWTR1	глиома, меланома, рак легких, рак груди и др.[15]	взаимодействуют с партнерами по факторам транскрипции, регулируя транскрипцию генов, которые вызывают пролиферацию клеток.

Дополнительные свойства онкогенетических регуляторов включают:

Факторы роста обычно секретируются либо специализированными, либо неспециализированными клетками, чтобы вызвать пролиферацию клеток в себе, соседних клетках или отдаленных клетках. Онкоген может заставить клетку секретировать факторы роста, даже если она обычно этого не делает. Тем самым он вызовет собственную неконтролируемую пролиферацию ( аутокринная петля ) и пролиферацию соседних клеток, что может привести к образованию опухоли. Он также может вызвать выработку гормонов роста в других частях тела. Рецепторные тирозинкиназы добавляют фосфатные группы к другим белкам, чтобы включить или выключить их. Рецепторные киназы добавляют фосфатные группы к рецепторным белкам на поверхности клетки (которая получает белковые сигналы извне клетки и передает их внутрь клетки). Тирозинкиназы добавляют фосфатные группы к аминокислоте тирозину в целевом белке. Они могут вызывать рак, постоянно включая рецептор (конститутивно), даже без сигналов извне клетки. Ras — это небольшая ГТФаза, которая гидролизует ГТФ до ГДФ и фосфата. Ras активируется сигнализацией факторов роста (т. е. EGF, TGFbeta) и действует как бинарный переключатель (вкл./выкл.) в сигнальных путях роста. Нижестоящие эффекторы Ras включают три митоген-активируемые протеинкиназы Raf : MAPKKK, MAPKK и MAPK, которые, в свою очередь, регулируют гены, опосредующие пролиферацию клеток.^[16]

См. также

• Канцерогенез
• Ген-супрессор опухолей